多系統萎縮症（MSA）の臨床試験における適格性、安全性、有効性の評価 に画像診断をどのように活用できるでしょうか？
多系統萎縮 症（MSA） は、成人発症の散発性で急速に進行する 神経変性疾患であり、臨床的にはパーキンソン症候群 、小脳性運動失調 、自律神経障害の多様な組み合わせとして現れます （Liu,2024）。 病理学的には 、 オリゴデンドロサイト および ニューロン における 異常な凝集α-シヌクレインを含む細胞質内封入体が 特徴です （Liu, 2024）。臨床症状 に基づいて、MSAはパーキンソン病型（MSA-P）と小脳型（MSA-C）に分類されます 。 運動障害学会（MDS） によるMSAの診断基準では 、臨床的に確立されたMSAの診断には、レボドパ反応性の乏しいパーキンソニズムおよび/または小脳症候群と組み合わさった自律神経障害の症状が現れることが必要とされています（Zhang ,2023）。
多系統萎 縮 症（MSA）は 、中枢神経系全体にさまざまな 症状や病理学的変化 が現れる 複雑な希少疾患 です 。
クリックしてリンクをコピー
現在まで、MSAを他の潜在的なパーキンソン病様障害（パーキンソン病[PD]および進行性核上性麻痺[PSP]）と比較した明確な診断は困難なままです。MSAの確定診断は、グリア細胞内封入体（GCI）が明確な空間パターンで確認された死後診断によってのみ下すことができます（Chelban, 2019）。しかし、臨床的疾患評価スコアのみに頼るよりも、複数のMRIモダリティを使用することで、より正確な診断を得られるようになっています（Quattrone, 2008 ）。 MS Aの診断が下された場合、MSAの2つの臨床的形態を区別することで、より的を絞った適切な治療が可能になります。現在、MSAの診断感度が低いことから、多くの患者が疾患修飾療法の可能性がある臨床試験から除外されています。したがって、画像診断によるより早期でより正確な診断が可能になれば、生活を変えるような臨床試験への参加が増え、より早期のバイオマーカーを特定する新たな研究機会が開かれる可能性があります 。
さらに、画像診断は、MSAとは関連性のない悪性、虚血性、出血性、脱髄性、構造的、または退行性脳疾患の他の臨床的に重要な兆候を特定することもできます。 この プロセスは、臨床試験中に患者の安全性を損なう可能性のある潜在的な問題を特定する上で極めて重要です。安全性と適格性の評価は、臨床研究の参加基準として推奨されることが多く、画像バイオマーカーに大きく依存しています。PSP、多発性硬化症（MS）、血管性パーキンソン症候群、症候性小脳疾患など、他の診断の可能性を示す兆候は、臨床試験から適切に除外するために正確に特定する必要があります。
画像データの縦断的分析により、MSA患者におけるMRI所見と疾患の重症度または期間との関係が特定されています（Kim、2017年）。MR画像に基づく定量的画像解析、特に特定の関心領域（ROI）内では、MSA患者における疾患修飾治療の有効性を評価することができます。過去の研究では、臨床スコアと画像バイオマーカーの進行との相関関係が示されています（Krismer, 2024）。特に選択された構造および拡散測定値は、MSAの臨床試験における疾患進行の追跡に利用することができます（Raghavan, 2024）。
MSAにおける脳萎縮の評価に利用できるMRIバイオマーカーは？
MRIバイオマーカーは、MSAにおける脳萎縮の評価に臨床試験でますます使用されるようになってきています。 ほとんどの既知のバイオマーカー は、 T1強調またはT2強調の 解剖学的 MRIスキャン から生成することができます 。 萎縮の評価 には、主に 3D T1強調 （3D T1W ）MRIスキャン が臨床試験 で使用されています。 MSAを含む神経疾患では脳萎縮が顕著であり、 神経細胞および神経細胞間の接続の喪失によって特徴付けられます（Andravizou, 2019）。神経疾患の 診断は 、 著しい 萎縮が認められる 領域を特定することで 容易になります 。現在の MSA診断基準 では 、臨床的MSAを確立するには画像による証拠が必要とされています （Liu, 2024）。 診断用途に加え 、これらの 脆弱な 領域における萎縮の長期的な定量化 は 、疾患の進行の 追跡 や 治療効果の評価 にも 使用できます 。
T 2強調MR画像で、 MSA患者の被殻萎縮が示されています （赤い矢印）。
放射線学的兆候
被殻萎縮および低信号
被殻の不均衡な萎縮は、MSA-CおよびMSA-Pの両方の特徴的な症状であり、MSAを他の神経疾患と区別するのに役立ちます。さらに、低信号の被殻縁（HPR）の不連続または不規則な途切れは、MSA-Pの指標としてますます使用されるようになってきています（Kim, 2017）。以前は、HPRの存在のみが画像マーカーとして使用されていましたが、3Tスキャナーの使用が一般的になるにつれ、非特異的であり、T2強調画像では正常所見であることが証明されています。むしろ、その破壊はMSAにおける重要な所見として確認されています。さらに、HPRの不連続性または不規則な破壊を確認するために、FLAIR撮影を追加することが推奨されています（Lee, 2005）。
橋萎縮（青い矢印）と小脳萎縮 （赤い矢印）を示す 、MSA患者のT2強調MR画像 。
小脳、橋、脳幹萎縮
MSA-CとMSA-Pの鑑別は、影響を受ける領域が大幅に重複しているため困難な場合がありますが、小脳と橋の萎縮はMSA-Cに多く見られ、病気の進行とともに顕著になるため、亜型の特定が容易になります（Gilman、2008年）。
多発性システム硬化症患者のMCPにおける高信号域と萎縮を示すT2強調MR画像 （赤矢印）。
中脳小脳脚（MCP）の高信号および萎縮
橋小脳路（橋、中脳小脳脚、小脳）における高信号のT2強調信号は、小脳と脳幹を結ぶ白質路の変性を反映しています。 この特定の兆候は、MSAを他の疾患と区別するのに役立ちます（Jiang, 2024）。
MSA患者の橋に ホットクロスバンサイン を示すT2強調MR画像 （赤矢印）。
ホットクロスバンサイン
MSA-Cにおけるもう一つの一般的なMRIバイオマーカーは、「ホットクロスバンサイン」として知られており、横橋線維の萎縮に続発する十字架状の過強調を特徴とします（Vijayan, 2008）。これは、皮質脊髄路が温存された状態で橋および橋小脳線維が変性することによって生じ、T2強調画像では橋に高信号の十字架として現れます（Chelban, 2019）。
Liu, 2024の画像を クリエイティブ・コモンズ表示ライセンスに基づき改変。
局所萎縮の定 量的 測定
解剖学的MRIから得られた定量的な容積測定値は、局所萎縮の強力な画像バイオマーカーとなり、疾患の診断と進行のモニタリングの両方に不可欠です。 臨床試験で定量的バイオマーカーを活用し、特に容積測定値の経時的変化をモニタリングすることで、生物学的進行と治療効果の両方について詳細な洞察が可能になります 。
臨床試験には高額な費用と複雑な手続きが伴うため、変化を可能な限り短い期間で検出できる能力は極めて重要です。疾患の影響を最も受けやすい脳構造 に注目 することは、治療効果の早期発見に不可欠です。MSAの観点では、被殻、橋、中脳脚（MCP）の萎縮は、この臨床集団を特定し、進行を監視するために利用することができます。さらに、 小脳の著しい萎縮 はMSA-Cと強く関連しており、MSAのサブタイプの鑑別を助けることができます（Gilman、2008年）。
臨床試験対象集団における変化を検出するためには、疾患バイオマーカーを定量化する際の正確性（測定値が真の値にどれだけ近いか）と精度（測定値がどれだけ再現性があるか）が、臨床試験の設計において重要な役割を果たします。 望ましいプロセスとシステムは、正確かつ精密な結果を生み出すことは明らかです。しかし、神経画像バイオマーカーには、定量化や制御が難しい測定のばらつきを生む要因が数多くあります。生物学的ばらつき（すなわち 被験者間の差異）以外にも、 医療画像の取得や分析に内在する方法論的なばらつきも重要な役割を果たします。 Biospectiveの画像処理プラットフォームを活用し、パーキンソン病進行マーカー・イニシアチブ（PPMI；ppmi-info.org）のデータ群におけるテスト-リテスト信頼性を評価し、学術研究コミュニティで広く使用されているFreeSurfer（強力で、無料で利用できるオープンソースの神経画像解析プラットフォーム）による解析結果と比較しました。以下の表およびグラフに示されたデータは、臨床試験における神経画像処理用に特別に構築され、継続的に微調整されてきたBiospectiveプラットフォームの方法論的なばらつきが減少していることを明確に示しています。このばらつきの減少は、画像データの変化を検出する能力と研究サンプルサイズの要件に直接的な影響を与えます。
PPMIのデータでテストと再テストの相関関係を調べました。2回の撮影は同一の走査セッション内で実施され、画像品質管理（QC）の審査を通過し、取得パラメータが一致した独立したペアのスキャンのみが分析に使用されました（N=243）。比較にはFreeSurferを使用しました。表は、テスト間のBiospectiveとFreeSurferの線形相関係数（Linear CC）と、皮質および皮質下の領域の平均に対する％の絶対変化を示しています。緑色は相関係数が高く、平均に対する％の絶対変化が低いことを示しています 。
Biospective（青）とFreeSurfer（赤）の分析間のテスト-再テスト相関散布図は、各被験者のスキャン（x軸）と再スキャン（y軸）の相関を視覚的に示しています。Biospectiveのテスト-再テストプロットで評価されたすべての領域で、ばらつきが減少していることに注目してください。
拡散強調画像（DWI）はMSA研究におけるバイオマーカーとして有用でしょうか ？
DWIは、組織のボクセル内の水分子のランダムなブラウン運動（流体内の微粒子の不規則なランダム運動）を測定することに基づいています。DWIは、細胞外空間では自由に拡散するものの、細胞内空間では制限される水プロトンのランダムな動きに依存しています（Kawahara, 2021）。このMRIモダリティは、脳卒中、皮質病変、ヘルペス脳炎、脱髄など、複数の臨床所見の特定に役立ちます。
MSAの診断では、神経変性や虚血において水分子のランダムな動きが増加することから（Chelban, 2019）、DWIは有用なバイオマーカーとなります。DWIは、水分子の動きの定量化により、従来のMRIでは検出できない脳の微細構造の損傷を特定します（Kim, 2017）。
DWIを使用すると、被殻と小脳橋角の両方における拡散性の増加は、MSAの有力な指標となります。注目すべきは、見かけの拡散係数（ADC）マップでは、橋、小脳、被殻において、PD患者や健康な被験者と比較して拡散性が高いことが示されている一方で、分画異方性（FA）はこれらの同じ領域で低いことが示されています（Dąbrowska, 2015）。一般的に使用される追加の測定値には、軸性拡散（AD）、放射状拡散（RD）、平均拡散（MD）があり、これらは標準的なMRIシーケンスよりもMSAにおける白質変化の評価に役立ちます。例えば、横断橋小脳線維、皮質脊髄路、橋、小脳ではMDの増加が認められます（Loh, 2011）。
臨床試験では、DWIの変化は患者の疾患の期間または重症度と相関することがあります。診断はますますDWI測定に依存するようになっています（Meyyappan, 2024）。しかし、体積測定、DWI、鉄感受性シーケンスを組み合わせたマルチモーダルMRIアプローチを用いた縦断的評価は、診断と疾患進行の追跡をさらに改善することができます。
DTIデータから導き出されたフラクショナル・アニソトロフィー（FA）マップの 直 交ビュー 。
多系統萎縮症の臨床試験におけるMRIに関するご質問や、その他のイメージングサービスに関する具体的な情報提供など、当社のチームが喜んで対応いたします。
当社のイメージングサービスについてさらに詳しく知る
関連コンテンツ
神経疾患の臨床試験における神経画像診断の使用に関するベストプラクティスの最新情報。
脊髄小脳変性症の臨床試験とイメージングバイオマーカー
脊髄小脳変性症の臨床試験における疾患進行のモニタリングのための、構造MRI、DTI、MRSイメージングバイオマーカーの概要。
ハンチントン病臨床試験におけるPETイメージング
ハンチントン病（HD）の臨床試験におけるPETイメージングバイオマーカーの使用に関する概要。
ハンチントン病の臨床試験におけるMRIバイオマーカー
ハンチントン病（HD）の臨床試験における構造的および拡散MRI画像のバイオマーカーの使用に関する概要。
前頭側頭型認知症における神経画像診断と臨床試験
前頭側頭型認知症（FTD）の変異型に対する理解におけるMRIおよびPET画像診断によるバイオマーカーの有用性、およびFTD臨床試験におけるエンドポイントとしてのその使用。
MS臨床試験におけるガドリニウム造影MRI病変
多発性硬化症（MS）の臨床試験におけるガドリニウム（Gd）による病変の増強が、疾患の進行と治療介入への反応を追跡するためにどのように使用されているか。
進行性核上性麻痺（PSP）の画像診断バイオマーカー
PSPの臨床試験において、疾患修飾療法の有効性を評価するために利用可能な各種の脳画像診断法（MRI、PET、SPECT）の概要。
CBDと他のタウオパチーを区別するバイオマーカーのイメージング
脳画像バイオマーカーの概要と、それを用いた大脳皮質基底核変性症（CBD）患者の特定、および疾患修飾療法の臨床試験におけるその使用。
MCIとアルツハイマー病におけるタウPETの経時的変化
軽度認知障害（MCI）およびアルツハイマー病（AD）におけるタウPETトレーサーの取り込みと結合の変化に関する自然史の概要。