MSA 임상 시험에서적격성, 안전성, 유효성평가에이미지를 어떻게 사용할 수 있습니까?
다발성 시스템 위축증(MSA) 은 산발적으로 발병하는 급속 진행성 성인 발병 신경 퇴행성 장애로, 임상적으로 파킨슨증 ,소뇌 운동 실조증, 자율 신경 기능 장애의 다양한 조합으로 나타납니다 (Liu,2024).병리학적으로 , 이 질환 은 올리고덴드로사이트 와 뉴런에 비정상적으로 응집된 알파-시누클레인이포함된세포질 내 포접체를 특징으로 합니다 (Liu, 2024).임상 증상에 따라MSA는 파킨슨증후군(MSA-P)과 소뇌증후군(MSA-C)으로 분류할 수 있습니다 .MSA에 대한 운동장애학회(MDS) 의 진단 기준에 따르면 ,임상적으로 확립된 MSA의 진단을 위해서는 자율신경 기능 장애가 레보도파에 반응이 잘 안 되는 파킨슨증후군 및/또는 소뇌증후군과 함께 나타나야 합니다(Zhang ,2023 ).

다발 성 경화증(MSA)은 중추신경계전반에 걸쳐 다양한 증상과 병리학적 변화를 동반하는 복잡하고 희귀한 질병 입니다 .
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현재까지 MSA를 다른 파킨슨병 유사 질환(파킨슨병[PD]과 진행성 핵상마비[PSP])과 명확하게 구분하는 것은 어려운 일입니다. MSA 진단은 사후에 잘 정의된 공간 패턴으로 나타나는 신경교 세포질 내포물(GCI)을 확인해야만 확정할 수 있습니다 (Chelban, 2019). 그러나, 임상적 질병 평가 점수에만 의존하는 것보다 여러 가지 MRI 방식을 사용하는 것이 더 정확한 진단을 내리는 데 있어 점점 더 신뢰성이 높아지고 있습니다 (Quattrone, 2008). 일 단 MSA 진단이 내려지면, 두 가지 임상 양상을 구분하여 보다 표적화되고 적절한 치료를 할 수 있습니다. 현재, MSA 진단의 낮은 민감도는 많은 환자들이 잠재적인 질병 조절 치료의 임상 시험에서 제외되는 결과를 초래합니다. 따라서, 영상 측정을 통한 더 빠르고 정확한 진단은 삶을 변화시키는 임상 시험에 대한 참여를 늘리고, 더 이른 바이오마커를 식별하는 새로운 연구 기회를 열어줄 수 있습니다 .
또한, 영상은 MSA와 관련이 없는 악성, 허혈성, 출혈성, 탈수초성, 구조적 또는 퇴행성 뇌 질환의 임상적으로 중요한 다른 증거를 식별할 수 있습니다. 이 과정은 임상 시험 중 환자의 안전을 위협할 수 있는 잠재적 문제를 파악하는 데 매우 중요합니다. 안전성 및 적격성 판독은 임상 연구 포함 기준으로 권장되는 경우가 많으며, 영상 바이오마커에 크게 의존합니다. PSP, 다발성 경화증(MS), 혈관성 파킨슨증, 증상성 소뇌 질환과 같은 대체 진단의 징후가 있는 경우, 임상 시험에서 적절히 배제될 수 있도록 정확하게 파악해야 합니다 .
이미징 데이터의 종단 분석을 통해 MSA 환자의 MRI 결과와 질병의 심각성 또는 지속 기간 사이의 관계를 파악할 수있습니다(Kim, 2017). 특히 특정 관심 영역(ROI) 내에서 MR 이미지를 기반으로 한 정량적 이미지 분석은 MSA 환자의 질병 조절 치료의 효과를 평가할 수 있습니다. 이전 연구에서는 임상 점수와 영상 바이오마커 진행 사이의 상관관계가 입증되었으며(Krismer, 2024), 특히 선택된 구조 및 확산 측정값을 활용하여 MSA 임상 시험에서 질병 진행을 추적할 수 있습니다 (Raghavan, 2024).
MSA에서 뇌 위축을 평가하는 데 사용할 수 있는 MRI 바이오마커는 무엇입니까?
MRI바이오마커는 MSA의 뇌 위축을 평가하기 위한 임상 시험에서 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 대부분의 알려진 바이오마커 는 T1 또는 T2 가중 해부학적 MRI 스캔 에서 생성될 수 있습니다 . 3D T1 가중(3D T1W) MRI 스캔은 위축 평가를 위한 임상 시험 에서주로 사용됩니다.뇌 위축은 MSA를 포함한신경계 질환에서 두드러지며, 뉴런의 손실과 뉴런 간의 연결이 특징입니다 (Andravizou, 2019).신경학적 상태의 진단 은 심각한 위축이 있는 부위를확인함으로써촉진 될 수 있으며, 현재의 MSA 진단 기준은 임상적 MSA를확립하기 위해영상 증거를 필요로 합니다 (Liu, 2024). 진단적 용도외에도 , 이러한 취약한 부위의위축을종적으로 정량화 하면 질병의 진행과 치료 효과의 평가를 추적하는 데 사용할 수 있습니다.

MSA 환자의전두엽 위축을 보여주는 T 2 가중 MR 영상 (빨간색 화살표).
방사선학적 징후
Putamen Atrophy and Hypointensity
Putamen의불균형적인 위축은 MSA-C와 MSA-P의 특징이며, MSA와 다른 신경학적 상태를 구분하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한, 저강도 Putamen Rim(HPR)의 불연속성 또는 불규칙적 파괴는 MSA-P 지표로 점점 더 많이 사용되고 있습니다 (Kim, 2017). 이전에는 HPR의 존재 여부만 영상 마커로 사용되었지만, 3T 스캐너의 사용이 증가함에 따라 T2 가중 영상에서 비특이적이고 정상적인 결과로 판명되었습니다. 오히려, 그 파괴는 MSA에서 중요한 결과로 확인되었습니다. 또한, HPR의 불연속성 또는 불규칙적인 파괴를 확인하기 위해 FLAIR 획득을 추가하라는 권장 사항이 제시되었습니다 (Lee, 2005).

MSA 환자의뇌교 위축(파란색 화살표)과 소뇌 위축 (빨간색 화살표)을 보여주는 T 2 가중 MR 영상.
소뇌, 뇌교, 뇌간 위축(
) MSA-C와 MSA-P는 영향을 받는 부위가 상당히 겹치기 때문에 구별하기가 어려울 수 있지만, 소뇌와 뇌교의 위축은 MSA-C에서 매우 흔하게 나타나며, 질병이 진행됨에 따라 더욱 두드러져서 아형(subtype)의 식별을 용이하게 합니다 (Gilman, 2008).

MSA 환자의MCP에서 과다한 신호와 위축을 보여주는 T2 가중 MR 영상 (빨간색 화살표).
중뇌교돌기(MCP) 과강도 및 위축
뇌교돌기(pons, 중뇌교돌기, 소뇌)의 T2 가중 신호가 과강도인 것은 소뇌와 뇌간을 연결하는 백질 신경통로의 퇴행을 반영합니다. 이 특별한 징후는 MSA를 다른 질병과 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다 (Jiang, 2024).

MSA 환자의폰에서 핫 크로스 번(hot cross bun) 기호를 보여주는 T2 가중 MR 이미지 (빨간색 화살표).
핫 크로스 번 사인(
) MSA-C에서 또 다른 흔한 MRI 바이오마커로 알려진 "핫 크로스 번 사인"은 횡단교두돌기섬유의 위축에 이은 십자형 고강도 특징을 나타냅니다 (Vijayan, 2008). 이 병은 피질척수관이 보존된 상태에서 뇌교와 뇌교소뇌섬유의 퇴행으로 인해 발생하며, T2 가중 영상에서 뇌교에 고강도 십자형으로 나타납니다 (Chelban, 2019).
Liu, 2024 의 이미지를 크리에이티브 커먼즈 저작자표시 라이선스에 따라사용했습니다.
지역위축 의정량 적 측정
해부학적 MRI에서 얻은 정량적 체적 측정은 지역 위축의 강력한 영상 바이오마커 역할을 하며, 질병 진행의 진단과 모니터링에 매우 중요합니다. 임상 시험에서 정량적 바이오마커를 활용하면, 특히 체적 측정의 종단적 변화를 모니터링함으로써 생물학적 진행과 치료 효과에 대한 자세한 통찰을 얻을 수 있습니다 .
임상 시험의 높은 비용과 복잡한 특성을 감안할 때, 가능한 한 짧은 시간 내에 변화를 감지할 수 있는 능력이 매우 중요합니다. 질병에 가장 큰 영향을 받는 뇌 구조에 초 점을 맞추는 것은 치료 효과를 조기에 발견하는 데 필수적입니다. MSA의 맥락에서, 이 임상 집단을 식별하고 진행을 모니터링하기 위해, Putamen, Pons, 그리고 중뇌 소뇌 다발(MCP)의 위축을 활용할 수 있습니다. 또한,소뇌의 현저한 위축( )은 MSA-C와 밀접한 관련이 있으며, 이는 MSA의 하위 유형을 구분하는 데 도움이 될 수 있습니다 (Gilman, 2008).
임상 시험 집단의 변화를 감지하기 위해서는 질병 바이오마커를 정량화할 수 있는 정확도(측정값이 실제 값에 얼마나 근접한가)와 정밀도(측정값의 재현성)가 임상 시험 설계에 중요한 역할을 합니다. 바람직한 프로세스와 시스템은 정확하고 정밀한 결과를 모두 산출합니다. 그러나 신경 영상 바이오마커의 측정 가변성의 원인은 다양하며, 이를 정량화하고 통제하기가 어려울 수 있습니다. 생물학적 가변성(즉, 피험자 간의 차이) 외에도 의료 영상 획득 및 분석에 내재된 방법론적 가변성도 중요한 역할을 합니다. Biospective의 이미지 처리 플랫폼을 활용하여, 우리는 파킨슨병 진행 마커 이니셔티브(PPMI; ppmi-info.org)의 데이터 코호트에 대한 재검사 신뢰도를 평가하고, 학계에서 널리 사용되고 있는 FreeSurfer(강력하고, 무료로 제공되는 오픈 소스 신경 영상 분석 플랫폼)에서 도출된 분석 결과와 비교했습니다. 아래 표와 그래프에 나타난 데이터는 임상 시험에서 신경 영상화를 위해 특별히 제작되고 지속적으로 미세 조정된 Biospective 플랫폼의 방법론적 다양성이 감소되었음을 명확하게 보여줍니다. 이러한 감소된 다양성은 영상 데이터의 변화를 감지하는 능력과 연구 표본 크기 요구 사항에 직접적인 영향을 미칩니다.

PPMI의 데이터에 대해 테스트-재테스트 상관관계가 수행되었습니다. 동일한 스캔 세션 내에서 두 번의 스캔이 수행되었으며, 이미지 품질 관리(QC) 검토를 통과하고 일치하는 스캔 매개변수를 가진 독립적인 스캔 쌍만 분석에 사용되었습니다(N=243). 비교를 위해 FreeSurfer를 사용했습니다. 이 표는 테스트 간의 Biospective와 FreeSurfer 선형 상관 계수(Linear CC)와 대뇌피질과 피질하 영역의 집합에 대한 평균 대비 절대 변화율을 나타냅니다. 녹색은 상관 계수가 높고 평균 대비 절대 변화율이 낮음을 나타냅니다 .
Biospective(파란색)와 FreeSurfer(빨간색) 분석 간의 테스트-재검사 상관관계 산점도는 각 개별 피험자 스캔 간의 상관관계를 x축에, 재검사 스캔 간의 상관관계를 y축에 그래픽으로 보여줍니다. Biospective 테스트-재검사 산점도에서 평가된 모든 영역에 걸쳐 산포가 감소한 것을 확인할 수 있습니다.
확산 가중치 영상(DWI)이 MSA 연구에서 바이오마커로 유용합니까 ?
DWI는 조직의 복셀 내에서 물 분자의 무작위 브라운 운동(유체 내 미세 입자의 불규칙한 무작위 운동)을 측정하는 것을 기반으로 합니다. DWI는 세포 외 공간에서 자유롭게 확산되지만 세포 내 공간에서는 제한되는 물 양성자의 무작위 운동에 의존합니다 (Kawahara, 2021). 이 MRI 방식은 뇌졸중, 대뇌 피질 병변, 헤르페스 뇌염, 탈수초화 등 여러 가지 임상적 소견을 식별하는 데 중요한 역할을 합니다.
MSA 진단을 위해, 신경 퇴행과 허혈에서 물 분자의 무작위 운동이 증가한다는 점을 감안할 때 (Chelban, 2019), DWI는 유용한 바이오마커를 제공합니다. DWI는 물 분자 운동의 정량화를 사용하여 기존의 MRI로는 감지할 수 없는 뇌의 미세 구조적 손상을 식별합니다 (Kim, 2017).
DWI를 사용하면, 두정엽과 소뇌 중추의 확산성 증가가 MSA의 강력한 지표입니다. 특히, 명백한 확산 계수(ADC) 지도는 PD 환자나 건강 대조군과 비교했을 때, 뇌교, 소뇌, 두정엽의 확산성이 더 높은 것으로 나타나지만, 분별적 이방성(FA)은 같은 부위에서 더 낮습니다 (Dąbrowska, 2015). 일반적으로 사용되는 추가 측정 방법은 축 확산도(AD), 방사 확산도(RD), 평균 확산도(MD)로, 표준 MRI 시퀀스보다 MSA의 백질 변화를 더 잘 평가할 수 있습니다. 예를 들어, 횡단성 소뇌교 섬유, 피질척수관, 소뇌, 소뇌교는 MD가 증가하는 것으로 나타났습니다 (Loh, 2011).
임상 시험에서 DWI 변화는 환자의 질병 기간 또는 중증도와 관련이 있을 수 있습니다. 진단은 점점 DWI 측정에 의존하고 있습니다 (Meyyappan, 2024). 그러나, 체적 측정, DWI, 철에 민감한 시퀀스를 결합한 다중 모드 MRI 접근법을 사용한 종단 평가가 진단 및 질병 진행 추적을 더욱 향상시킬 수 있습니다.

DTI 데이터에서 파생된 부분적 이방성(FA) 지도의직 교 뷰 .
저희 팀은 다계통 위축증 임상 시험에서의 MRI에 관한 질문에 기꺼이 답변해 드리고, 다른 영상 서비스에 관한 구체적인 정보도 제공해 드리고 있습니다.
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