척수소뇌성실조증 임상 시험 및 영상 바이오마커

질병 진행의 의미 있는 변화를 짧은 간격으로, 그리고 초기 단계에서 감지할 수 있는 바이오마커를 확인하는 것은 질병을 개선하는 치료법을 목표로 하는 임상 시험에 매우 중요합니다. 다중 모드 MRI는 임상 측정보다 더 높은 민감도로 6개월 동안 전정 운동 실조증 SCA1 및 SCA3 환자의 구조적 및 확산 변화를 감지할 수 있는 것으로 입증되었습니다 (Rezende, 2024). 질병의 진행은 SCA의 아형에 따라 다르다는 점에 유의해야 합니다 (Jacobi, 2015; Diallo, 2021). 이러한 차이는 여러 요인에 의해 영향을 받습니다. 예를 들어, 발병 연령이 낮고, 임상시험에 포함되는 연령이 높으며, 반복 팽창 길이가 더 긴 경우는 일반적으로 SCA의 진행이 더 빠르다는 것을 의미하므로, 임상시험에서 효과적인 참가자 계층화가 필요하다는 것을 강조합니다 (Jacobi, 2015).

SCA 임상 시험의 표본 크기 요구 사항에 대한 연구에 따르면, 신경 영상 바이오마커는 특히 초기 단계의 SCA와 단기 연구의 경우, 임상 측정보다 치료 효과를 감지하는 데 더 적은 수의 참가자가 필요하다고 합니다. 6개월간의 임상 시험의 경우, 중뇌 소뇌 경부의 FA는 SARA 점수에 비해 80%의 검정력으로 질병 진행의 50% 감소를 감지하는 데 더 적은 표본 크기가 필요합니다 (Rezende, 2024). 구체적으로, 초기 단계의 SCA1은 각 부문당 약 100명의 참가자가 필요하고, SCA2는 약 200명, SARA 점수는 SCA1과 SCA2 모두 약 500명의 참가자가 필요합니다.

SCAs는 일반적으로 성인 초기에 나타나지만, 발병 연령은 크게 다를 수 있습니다 (Rossi, 2014; Afonso-Reis, 2021). SCA1, SCA2, SCA3의 경우, 운동 실조증은 일반적으로 30대나 40대에 발병하는 반면, SCA6의 경우, 50대나 60대에 발병하는 경향이 있습니다 (Jacobi, 2015). 폴리Q SCA와 같은 반복 확장으로 인한 SCA의 경우, 반복 길이가 발병 연령에 영향을 미치는 주요 요인이며, 반복이 길수록 일반적으로 증상이 더 일찍 발현됩니다 (Brooker, 2021). 임상 시험을 설계할 때, 질병 진행에 상당한 영향을 미칠 수 있으므로, 참가자 계층화를 위해 발병 연령을 고려해야 합니다 (Brooker, 2021).

네, 신경 영상 바이오마커는 현저한 운동 실조 증상이 나타나기 전에 발생하는 초기 변화를 감지할 수 있습니다. SCA2의 경우, 운동 실조증 전 단계의 환자에서 뇌간(특히 뇌교)과 소뇌의 부피가 감소하며, 이러한 감소는 임상 단계를 구분할 수 있게 해줍니다. 따라서 질병의 진행을 모니터링하는 바이오마커로서의 잠재력을 시사합니다 (Reetz, 2018). 흥미롭게도, 전 운동 실조증 SCA3에서는 소뇌 부피 감소가 척수 및 뇌간에 비해 덜 뚜렷하게 나타나는 것으로 보아, 이러한 영역이 SCA3 진행 과정에서 더 일찍 영향을 받는 것으로 추정됩니다 (Faber, 2021). 운동 실조증 전 단계에 조기 개입하면 더 심각한 증상이 발현되는 것을 지연시키거나 예방할 수 있습니다. 운동 실조증 전 SCA를 대상으로 한 임상 시험에서 치료 효과를 확인하려면 질병의 진행 과정을 초기부터 말기까지 추적할 수 있는 신경 영상 바이오마커를 식별하는 것이 중요합니다.

Adanyeguh, I.M., Perlbarg, V., Henry, P.G., Rinaldi, D., Petit, E., Valabregue, R., Brice, A., Durr, A., Mochel, F. Autosomal dominant cerebellar ataxias: imaging biomarkers with high effect sizes. Neuroimage Clin., 19: 858-867, 2018; doi: 10.1016/j.nicl.2018.06.011

Afonso-Reis, R., Afonso, I.T., Nóbrega, C. Current status of gene therapy research in polyglutamine spinocerebellar ataxias. Int. J. Mol. Sci., 22: 4249, 2021; doi: 10.3390/ijms22084249

Brockmann, K., Reimold, M., Globas, C., Hauser, T.K., Walter, U., Machulla, H.J., Rolfs, A., Schöls, L. PET and MRI reveal early evidence of neurodegeneration in spinocerebellar ataxia type 17. J. Nucl. Med., 53: 1074-80, 2012; doi: 10.2967/jnumed.111.101543

Brooker, S.M., Edamakanti, C.R., Akasha, S.M., Kuo, S.H., Opal, P. Spinocerebellar ataxia clinical trials: opportunities and challenges. Ann. Clin. Transl. Neurol., 8: 1543-1556, 2021; doi: 10.1002/acn3.51370

Chen, M.L., Lin, C.C., Rosenthal, L.S., Opal, P., Kuo, S.H. Rating scales and biomarkers for CAG-repeat spinocerebellar ataxias: Implications for therapy development. J. Neurol. Sci., 424: 117417, 2021; doi: 10.1016/j.jns.2021.117417

Correia, J.S., Duarte-Silva, S., Salgado, A.J., Maciel, P. Cell-based therapeutic strategies for treatment of spinocerebellar ataxias: an update. Neural Regen. Res.,18: 1203-1212, 2023; doi: 10.4103/1673-5374.355981

Cui, Z.T., Mao, Z.T., Yang, R., Li, J.J., Jia, S.S., Zhao, J.L., Zhong, F.T., Yu, P., Dong, M. Spinocerebellar ataxias: from pathogenesis to recent therapeutic advances. Front. Neurosci., 18:1422442, 2024; doi: 10.3389/fnins.2024.1422442

Diallo, A., Jacobi, H., Tezenas du Montcel, S., Klockgether, T. Natural history of most common spinocerebellar ataxia: a systematic review and meta-analysis. J. Neurol., 268: 2749-2756, 2021; doi: 10.1007/s00415-020-09815

Faber. J., Schaprian, T., Berkan, K., Reetz, K., França, M.C. Jr., Rezende, T.J.R., Hong, J., Liao, W., van de Warrenburg, B., van Gaalen, J., Durr, A., Mochel, F., Giunti, P., Garcia-Moreno, H., Schoels, L., Hengel, H., Synofzik, M., Bender, B., Oz, G., Joers, J., de Vries, J.J., Kang, J.S., Timmann-Braun, D., Jacobi, H., Infante, J., Joules, R., Romanzetti, S., Diedrichsen, J., Schmid, M., Wolz, R., Klockgether, T. Regional brain and spinal cord volume loss in spinocerebellar ataxia type 3. Mov. Disord., 36: 2273-2281, 2021; doi: 10.1002/mds.28610

Ghanekar, S.D., Kuo, S.H., Staffetti, J.S., Zesiewicz, T.A. Current and emerging treatment modalities for spinocerebellar ataxias. Expert Rev. Neurother., 22: 101-114, 2022; doi: 10.1080/14737175.2022.2029703

Iwabuchi, K., Koyano, S., Yagishita, S. Simple and clear differentiation of spinocerebellar degenerations: overview of macroscopic and low-power view findings. Neuropathology., 42: 379-393, 2022; doi: 10.1111/neup.12823

Jacobi, H., du Montcel, S.T., Bauer, P., Giunti, P., Cook, A., Labrum, R., Parkinson, M.H., Durr, A., Brice, A., Charles, P., Marelli, C., Mariotti, C., Nanetti, L., Panzeri, M., Rakowicz, M., Sulek, A., Sobanska, A., Schmitz-Hübsch, T., Schöls, L., Hengel, H., Baliko, L., Melegh, B., Filla, A., Antenora, A., Infante, J., Berciano, J., van de Warrenburg, B.P., Timmann, D., Szymanski, S., Boesch, S., Kang, J.S., Pandolfo, M., Schulz, J.B., Molho, S., Diallo, A., Klockgether, T. Long-term disease progression in spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, and 6: a longitudinal cohort study. Lancet. Neurol., 14: 1101-8, 2015; doi: 10.1016/S1474-4422(15)00202-1

Kwei, K.T., Kuo, S.H. An overview of the current state and the future of ataxia treatments. Neurol. Clin., 38: 449-467, 2020; doi: 10.1016/j.ncl.2020.01.008

Öz, G., Hutter, D., Tkác, I., Clark, H.B., Gross, M.D., Jiang, H., Eberly, L.E., Bushara, K.O., Gomez, C.M. Neurochemical alterations in spinocerebellar ataxia type 1 and their correlations with clinical status. Mov. Disord., 25: 1253-61, 2010; doi: 10.1002/mds.23067

Öz, G., Iltis, I., Hutter, D., Thomas, W., Bushara, K.O., Gomez, C.M. Distinct neurochemical profiles of spinocerebellar ataxias 1, 2, 6, and cerebellar multiple system atrophy. Cerebellum, 10: 208-17, 2011; doi: 10.1007/s12311-010-0213-6

Reetz, K., Rodríguez-Labrada, R., Dogan, I., Mirzazade, S., Romanzetti, S., Schulz, J.B., Cruz-Rivas, E.M., Alvarez-Cuesta, J.A., Aguilera Rodríguez, R., Gonzalez Zaldivar, Y., Auburger, G., Velázquez-Pérez, L. Brain atrophy measures in preclinical and manifest spinocerebellar ataxia type 2. Ann. Clin. Transl. Neurol., 5: 128-137, 2018; doi: 10.1002/acn3.504

Rezende, T.J.R., Petit, E., Park, Y.W., Tezenas du Montcel, S., Joers, J.M., DuBois, J.M., Moore Arnold, H., Povazan, M., Banan, G., Valabregue, R., Ehses, P., Faber, J., Coupé, P., Onyike, C.U., Barker, P.B., Schmahmann, J.D., Ratai, E.M., Subramony, S.H., Mareci, T.H., Bushara, K.O., Paulson, H., Klockgether, T., Durr, A., Ashizawa, T., Lenglet, C., Öz, G.; READISCA Consortium. Sensitivity of advanced magnetic resonance imaging to progression over six months in early spinocerebellar ataxia. Mov. Disord., 39: 1856-1867, 2024; doi: 10.1002/mds.29934

Rossi, M., Perez-Lloret, S., Doldan, L., Cerquetti, D., Balej, J., Millar Vernetti, P., Hawkes, H., Cammarota, A., Merello, M. Autosomal dominant cerebellar ataxias: a systematic review of clinical features. Eur. J. Neurol., 21: 607-15, 2014; doi: 10.1111/ene.12350

Schmitz-Hübsch, T., du Montcel, S.T., Baliko, L., Berciano, J., Boesch, S., Depondt, C., Giunti, P., Globas, C., Infante, J., Kang, J.S., Kremer, B., Mariotti, C., Melegh, B., Pandolfo, M., Rakowicz, M., Ribai, P., Rola, R., Schöls, L., Szymanski, S., van de Warrenburg, B.P., Dürr, A., Klockgether, T., Fancellu, R. Scale for the assessment and rating of ataxia: development of a new clinical scale. Neurology, 66: 1717-20, 2006; doi: 10.1212/01.wnl.0000219042.60538.92

Wang, P.S., Chen, H.C., Wu, H.M., Lirng, J.F., Wu, Y.T., Soong, B.W. Association between proton magnetic resonance spectroscopy measurements and CAG repeat number in patients with spinocerebellar ataxias 2, 3, or 6. PLoS One, 7: e47479, 2012; doi: 10.1371/journal.pone.0047479

바이오마커 : 생물학적 상태 또는 상태를 측정할 수 있는 지표 . 바이오마커는 질병의 존재, 진행, 심각도를 감지하거나 모니터링하고 치료 효과를 평가하기 위해 의학 및 연구 분야에서 자주 사용됩니다.

뇌 위축 : 뇌 전체 또는 뇌의 일부 부위의 부피나 두께가 감소하는 현상 .

인지 장애 : 기억력, 사고력, 추리력 등 인지 기능의저하 .

확산 텐서 영상(DTI ): 물의 확산과 방향성을 측정하여 평균 확산도, 축 확산도, 방사 확산도, 분별 이방성 지표를 생성하는MRI 획득 및 모델링기법 입니다.

부분적 이방성(FA ): 백질의 방향적 완전성을 반영하는 DTI의지표 입니다.

헌팅턴병(HD): 인지 기능 저하, 기억력 상실, 행동 및 운동 변화로 특징지어지는 진행성 신경 퇴행성장애 . HTT 유전자의 돌연변이가 이 질환의 근본 원인입니다.

자기공명영상(MRI ): 자기장과 고주파(RF) 펄스를 사용하여 이미지를 생성하는 비침습적 영상 방식입니다.

자기공명분광법(MRS): 특히 ^{양성자(1H)}MRS는 자기장과 고주파(RF) 펄스를 사용하여 신체 조직, 특히 뇌의 화학 성분을 측정하는 비침습적 영상 기법입니다. 조직 구조의 상세한 이미지를 생성하는 기존의 자기공명영상(MRI)과는 달리,^{양성자(1H) MRS}는 관심 영역 내에서 대사물질로 알려진 특정 생화학 화합물을 감지하고 정량화하는 데 중점을 둡니다.

신경 퇴행 : 뉴런의 손실을 초래하는 복합적이고 다원적인과정 .

신경 영상: MRI 및 PET 영상과 같은 기술을 활용하여 신경계 내의 구조적 및 기능적 구성 요소의 이미지를 생성하는 과정입니다.

관심 영역(ROI ): 이미지 내에서 식별된 특정 데이터 하위 집합. 체적 분석의 경우, ROI는 신경 해부학적 구조와 분할된 특징에 해당합니다.

소뇌성 운동 실조증 : 운동 실조증, 보행 불안정, 사지 협응 장애, 안구 운동 이상, 언어 장애 등의 증상을 특징으로 하는 40가지 이상의 희귀하고 진행성 신경 퇴행성 장애의 그룹입니다 . 각 SCA 아형은 서로 다른 유전자 변이에 의해 발생하며, 가장 흔한 것은 폴리글루타민(polyQ) 인코딩 CAG 반복 확장과 관련된 6가지 아형으로, 폴리Q SCA로 알려져 있습니다.

변동성 : 데이터 집합의 데이터 포인트가 서로 그리고 중앙값(예: 평균)과얼마나 다른지를 나타내는 정도입니다 . 데이터 포인트의 분산 또는 확산을 측정하는 척도입니다.변동성이 높으면 데이터 포인트가 넓게 퍼져 있는 것이고, 변동성이 낮으면 중앙값에 가깝게 밀집되어 있는 것입니다.