헌팅턴병 임상시험에서의 PET 영상

PET 영상 촬영을 통해 치료 효과를 감지하는 데 필요한 표본 크기는 표적 뇌 영역, 연구 기간, 질병 단계, 예상 치료 효과 등 여러 요인에 따라 달라집니다. 예를 들어, 초기 발현 전 HD 환자를 대상으로 PDE10A 수치에 대한 치료 효과를 70%까지 검출하는 2년 임상 시험을 진행하려면 꼬리핵에 103명, 선조체에 163명, 소뇌교에 182명의 피험자가 필요합니다 (Fazio, 2020). 연구에 따르면 추적 기간을 1년에서 2년으로 연장하면 필요한 표본 크기를 줄일 수 있다고 합니다(Frost, 2017). 또한, 연령, CAG 반복 길이, 질병 단계와 같은 주요 요소를 기준으로 참가자를 분류하면 필요한 표본 크기를 더 줄일 수 있어 임상 시험의 효율성과 비용 효율성을 높일 수 있습니다 (Frost, 2017).

PET 영상 바이오마커는 HD와 JHD 모두에서 질병 진행 후 12개월 이내에 상당한 뇌 변화를 감지할 수 있을 만큼 민감합니다 (Roussakis, 2023; Caligiuri, 2024). 이 비교적 짧은 시간 범위는 MRI(Niccolini, 2015; Hellem, 2021)와 같은 다른 영상 기법에서 보이는 구조적 변화에 선행할 수 있는 분자 및 대사적 변화를 조기에 발견할 수 있게 해줍니다. 이 기간 내에 변화를 식별할 수 있는 PET의 능력은 임상 시험에서 실험적 치료의 효과를 평가하는 데 특히 중요하며, 특히 질병 진행을 늦추는 것을 목표로 하는 치료의 효과를 평가하는 데 중요합니다.

현재 진행 중인 HD 임상 시험에서는 광범위한 치료 전략을 탐구하고 있습니다 (Tong, 2024). 여기에는 mHTT 수치를 낮춤으로써 HD 진행을 늦추는 것을 목표로 하는 ASO(antisense oligonucleotide)인 토미네르센과 같은 치료법이 포함됩니다 (McColgan, 2023). 아연-핑거 뉴클레아제(ZFN)와 CRISPR/Cas9와 같은 유전자 편집 기술은 HD의 근본적인 유전자 돌연변이를 교정할 수 있는 잠재력을 가지고 있다는 사실이 연구되고 있습니다 (Alkanli, 2023). 또한, 브란알플람과 같은 mHTT 단백질 수치를 낮추기 위해 고안된 작은 분자가 연구되고 있습니다 (Keller, 2022). 펠로디핀을 포함한 오토파지 조절제 역시 HD에서 오토파지를 상향 조절하는 잠재적 치료법으로 연구되고 있습니다 (Andersen, 2024).

HD의 복잡한 특성을 감안할 때, 세포 내, 후성유전학, 유전적 요인을 목표로 하는 병용 요법이 가장 효과적일 것으로 예상됩니다 (Kim, 2021). 이러한 임상 시험에서 PET 영상은 뇌의 분자 변화를 모니터링하는 데 중요한 역할을 합니다. PET 영상은 치료 효과를 평가하는 핵심 바이오마커를 제공함으로써 연구자들이 질병의 진행을 추적하고 이러한 새로운 치료법에 대한 환자의 반응을 평가할 수 있도록 합니다.

MRI는 뇌의 구조적 변화, 예를 들어 HD의 전증상 및 증상 발현 단계에서의 위축 패턴을 감지하는 데 필수적이지만, mHTT의 부담에 대한 정보를 제공할 수는 없습니다. mHTT의 정량적 측정은 이 단백질을 표적으로 하는 치료의 효과를 평가하는 데 매우 중요합니다 (Dickmann, 2024). 아직 개발 중인 방사성 리간드를 사용하여 mHTT에 특이적으로 결합하는 PET 이미징은 mHTT 축적과 HD 환자의 초기 변화를 평가하는 데 큰 가능성을 보여줍니다.

또한 PET 영상은 MRI에서 구조적 위축이 눈에 띄기 전에 발생할 수 있는 분자 및 대사 이상을 감지할 수 있습니다 (Niccolini, 2015; Hellem, 2021). 예를 들어, 하이브리드 MRI/FDG PET 연구에 따르면 선조체의 대사 감소는 선조체 부피가 상대적으로 보존된 것처럼 보일 때에도 HD 전증상 환자에서 감지될 수 있습니다 (Hellem, 2021). 뇌의 초기 변화를 감지하는 이 능력은 질병의 진행을 추적하거나 치료적 개입을 평가하는 임상 시험에서 상당한 이점을 제공합니다. PET의 비침습적 특성과 정확하고 신뢰할 수 있는 정량적 데이터를 제공하는 능력이 결합되어 임상 시험에서 HD를 모니터링하는 데 매우 유용한 도구가 되며 효과적인 치료법 개발에 박차를 가할 수 있습니다 (Hobbs, 2024).

Alkanli, S.S., Alkanli, N., Ay, A., Albeniz, I. CRISPR/Cas9 mediated therapeutic approach in Huntington's disease. Mol. Neurobiol., 60: 1486-1498, 2023; doi: 10.1007/s12035-022-03150-5

Andresen, K., Cutting, E., Apostolopoulos, D., Evans, A.H., Oakley, L., Dayimu, A., Demiris, N., Bongaerts, K., Staples, R., Gooding, W., Rubinsztein, D., Barker, R.A. Trial to assess the tolerability of using felodipine to upregulate autophagy as a treatment of Huntington's disease (FELL-HD): a phase II, single-centre, open-label, dose-finding trial protocol. BMJ Open. 14: e087983, 2024; doi: 10.1136/bmjopen-2024-087983

Caligiuri, M.E., Tinelli, E., Vizza, P., Giancaterino, G., Cicone, F., Cascini, G.L., Sabatini, U., Squitieri, F. Pediatric Huntington disease brains have distinct morphologic and metabolic traits: the RAREST-JHD study. Mov. Disord. Clin. Pract., 11: 1592-1597, 2024; doi: 10.1002/mdc3.14223

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바이오마커 : 생물학적 상태나 상태를 측정할 수 있는 지표 . 바이오마커는 질병의 존재, 진행, 심각성을 감지하거나 모니터링하고, 치료 효과를 평가하기 위해 의학 및 연구 분야에서 자주 사용됩니다.

뇌 위축 : 뇌 전체 또는 뇌의 일부 부위의 부피 또는 두께감소 .

인지 장애 : 기억력, 사고력, 추리력 등 인지 기능의저하 .

도파민 : 신경계에서 중요한 역할을 하는카테 콜아민 신경전달물질 .

도파민성 뉴런 : 운동 기능, 보상 처리, 행동, 기분에 관여하는 신경 전달 물질인 도파민을 생성하고 방출하는뉴런 . 이 뉴런은 주로 뇌의 흑질이라는 영역에서 생성됩니다.

헌팅턴병(HD): 인지 기능 저하, 기억력 상실, 행동 및 운동 변화로 특징지어지는 진행성 신경 퇴행성질환 . HTT 유전자의 돌연변이가 이 질환의 근본 원인입니다.

미세아교세포 : 뇌와 척수에 존재하는 신경교세포유형 중 하나 . 뇌의 전체 세포 개체 수의 약 10-15%를 구성하는 미세아교세포는 중추신경계의 주요 면역세포로서 기능합니다. 이 세포는 항상성 유지, 세포 파편 제거, 뇌 내의 중요한 지원 기능 제공에 필수적입니다.

신경 퇴행 : 뉴런의 손실을 초래하는 복잡하고 다원적인과정 .

신경 영상: MRI와 PET 영상과 같은 기술을 활용하여 신경계 내의 구조적, 기능적 구성 요소의 이미지를 생성하는 과정.

신경염증: 주로 미세아교세포와 성상교세포의 활성화를 수반하는 중추신경계(CNS) 내의 염증 반응. 이 과정은 감염, 외상성 뇌 손상, 독성 대사물질, 자가면역질환 등 다양한 요인에 의해 촉발될 수 있습니다.

양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography, PET ): 의료 진단 및 연구에 사용되는 비침습적영상 기법 으로, 신체의 대사 및 분자 과정을 시각화하고 측정합니다. PET 스캔에는 소량의 방사성 추적자가 주입됩니다. 추적자 방출은 PET 스캐너 탐지기에 의해 수집되며, 이 탐지기는 이를 사용하여 신체 내 추적자 분포에 대한 상세한 3차원 이미지를 생성합니다. PET 스캔은 대사/분자 및 해부학적 정보를 제공하기 위해 종종 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI)과 결합되어 진단 및 치료 계획의 정확성을 향상시킵니다.

단백질 응집체 : 엉킨 실타래처럼 세포 내부나 주변에 뭉쳐 있는 잘못 접힌 단백질덩어리 .