신경질환에서 단백질 변형 모델링

단백질은 아미노산으로 구성된 큰 분자로서 모든 살아있는 유기체의 기초를 구성함으로써 생물학적 과정에서 중심적인 역할을 합니다. 단백질의 다양한 형태 변화 단계 동안, 그것들이 콤팩트한 3차원 구조로 접히는 것은 생물학적 자기 조립과 복잡성의 놀라운 예입니다 (Dobson, 2003 ). 제대로 구성되지 못한 단백질을 오접합 단백질(misfolded protein, MP)이라고 하는데, 이 단백질은 세포, 조직, 기관의 안정성과 기능을 방해하는 역할을 합니다 (Walker, 2000 ).

세포 수준에서 일어나는 미세한 과정은 MP 형성을 초래하는 핵형성 의존적 메커니즘의 기초가 됩니다. 이러한 메커니즘을 시뮬레이션하는 모델은 미세한 과정을 단백질 응집의 거시적 운동 프로파일에 연관시키는 독특한 이론적 틀을 제공합니다. 단백질 응집체의 형성에 대해 가장 널리 받아들여지는 모델은 1차 핵형성, 섬유소 신장, 섬유소 단편화, 2차 핵형성을 포함한 다양한 미세한 과정에 의존하며, 이러한 과정은 특징적인 S자형 모양을 따르는 거시적 운동 프로파일에 의해 종합적으로 요약됩니다.

그 밖의 여러 가지 교훈들 중에서, 우리는 MP의 단량체 농도가 증가하면 단량체 제거율이 감소하고, MP 형성 속도가 증가한다는 것을 배웠습니다. 마스터 방정식을 기반으로 한 모델을 사용하여, 우리는 2차 핵 형성 과정이 아밀로이드 단백질 응집과 관련된 독성의 주요 원인일 가능성이 높다는 것을 알게 되었습니다 (Meisl, 2014). 이 간단한 교훈은 약물 발견 전략에 화학 동역학 모델을 체계적으로 통합하는 것의 중요성을 강조합니다. Habchi 외(Habchi, 2017 ) 가 일찍이 제안한 바와 같이, 알츠하이머병에 대한 치료 전략은 단백질 응집체의 다른 종들 사이의 현존하는 상호작용을 명확하게 표적으로 하는 분자 메커니즘을 포함해야 합니다. 일반적으로, 마스터 방정식을 통해 단백질 응집의 동역학을 모델링하는 것은 저분자량 단백질 응집체와 관련된 독성을 감소시키는 치료 기법을 찾는 데 큰 영향을 미쳤습니다 (Chiti, 2017 ).

거시적 스케일 모델링 접근법은 주로 뇌의 대규모 연결성과 단백질 응집의 근본적인 분자 메커니즘에 대한 간접적인 현상학적 매핑을 설명합니다. Raj 외의 연구진(Raj, 2012 )이 제시한 네트워크 확산 모델은 MP 전파가 질병 특유의 해부학적 패턴을 따른다는 가설을 뒷받침합니다. 마찬가지로, Iturria-Medina 외의 연구진(Iturria-Medina, 2014 ) 이 제시한 전염병 확산 모델은 해부학적 연결을 통한 지역 내 MP 생성/제거와 지역 간 확산을 고려하는 것이 중요하다는 점을 강조합니다.

일반적인 절차는 치료적 개입이 특정 미세 응집 과정을 억제할 수 있는 방법을 시뮬레이션하는 것입니다. 그런 다음, 단백질 응집의 운동 속도를 추정하고 자연 상태와 억제 상태 모두에서 비교할 수 있습니다. 이러한 방식으로 운동 속도를 가상의 약물 투여량의 함수로 모니터링할 수 있습니다.

단백질 응집의 근본적인 미시적 과정과 그것이 관련된 신경학적 질병의 진행에 미치는 영향을 제대로 모델링하기 위해서는 아직 갈 길이 멉니다. (Bertsch, 2017; Meisl, 2021 )과 같은 몇 가지 예외를 제외하고, 단백질 응집에 대한 대부분의 대규모 모델은 두 가지 다른 시간적 규모와 공간적 영역을 다루는 요소를 포함하지 않습니다. 우리는 생체 내 단백질 결합의 약동학 모델링을 포함하는 향후 연구가 이러한 미해결 문제에 대한 해답을 제시하고, 보다 광범위하고 통합적인 관점에서 체계적인 신약 개발 전략을 도출할 수 있기를 바랍니다.

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알파-시누클레인: 유전적, 신경병리학적으로 파킨슨병(PD)과 관련된 시냅스 전 신경세포 단백질.

알츠하이머병: 인지 기능 저하, 기억력 상실, 행동 변화 등을 특징으로 하는 진행성 신경 퇴행성 질환. 뇌에 아밀로이드 베타 플라크와 타우 단백질 응집체가 축적되고 대뇌 피질과 피질하 영역의 뉴런과 시냅스가 소실되는 것과 관련이 있습니다.

아밀로이드 베타(Aβ): 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래된 펩타이드로, 응집하여 플라크를 형성할 수 있습니다.

바이오마커 : 생물학적 상태나 상태를 측정할 수 있는 지표 . 바이오마커는 질병의 존재, 진행, 심각도를 감지하거나 모니터링하고, 치료 효과를 평가하기 위해 의학 및 연구 분야에서 자주 사용됩니다.

잘못 접힌 단백질: 단백질은 기능적인 3차원 구조로 접혀야 하는 아미노산의 선형 사슬로 구성되어 있습니다. 이러한 사슬이 제대로 접히지 않으면, 그 결과로 생긴 단백질은 비정상적인 형태를 취할 수 있습니다. 이러한 단백질은 일반적으로 불용성이며, 정상적인 세포 과정을 방해합니다. 오접힌 단백질의 축적은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 등 여러 신경 퇴행성 질환과 밀접한 관련이 있습니다.

신경 퇴행 : 뉴런의 손실을 초래하는 복잡하고 다원적인과정 .

신경원섬유연쇄: 뉴런 내부에 비정상적으로 축적된 타우 단백질. 건강한 뉴런에서 타우 단백질은 미세소관의 구조를 안정화하는 데 도움이 되지만, 알츠하이머병과 같은 특정 신경 퇴행성 질환의 경우, 타우 단백질이 과인산화되어 서로 뭉쳐서 꼬인 실 모양의 구조를 형성하게 됩니다.

신경 영상: MRI와 PET 영상과 같은 기술을 활용하여 신경계 내의 구조적, 기능적 구성 요소의 이미지를 생성하는 과정.

파킨슨병(PD ): 다음과 같은 특징을 갖는신경 퇴 행성 질환 입니다. (a) 운동 관련(운동) 증상, 휴식 떨림, 운동 둔화, 경직, 자세 불안정 등, 흑질 내 도파민성 뉴런의 손실과 관련된 증상 (b) 비운동 증상, 불안, 우울증, 무관심, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각/미각 상실, 인지 장애 등.

양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography, PET): 의료 진단 및 연구에 사용되는 비침습적영상 기법 으로 신체의 대사 및 분자 과정을 시각화하고 측정합니다. PET 스캔에는 소량의 방사성 추적자가 주입됩니다. 추적자 방출은 PET 스캐너 탐지기에 의해 수집되며, 이 탐지기는 이를 사용하여 신체 내 추적자 분포에 대한 상세한 3차원 이미지를 생성합니다. PET 스캔은 대사/분자 및 해부학적 정보를 제공하기 위해 종종 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI)과 결합되어 진단 및 치료 계획의 정확성을 향상시킵니다.

단백질 병증: 단백질 구조 이상 또는 단백질 오접힘 질환이라고도 불리는단백질 병증 은 특정 단백질이 구조적으로 비정상적으로 변하거나 독성이 생기거나 정상적인 기능을 잃는 질환의 그룹입니다.

단백질 응집체 : 엉킨 실타래처럼 세포 내부나 주변에 뭉쳐 있는 잘못 접힌 단백질덩어리 .

타우 : 뇌의 뉴런의 안정성과 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는단백질입니다 . 주로 뉴런에서 발견되며, 세포의 세포 골격의 일부인 미세소관을 안정화시킵니다. 미세소관은 세포의 형태를 유지하고 세포 내 수송을 가능하게 하며 세포 분열을 촉진하는 데 필수적입니다. 타우의 과인산화는 다양한 신경 퇴행성 질환에서 명백하게 나타나며, 이 과정에서 비정상적으로 인산화된 분자가 미세소관에서 타우를 분리시킵니다. 이러한 분리된 타우 단백질은 응집하여 신경섬유 엉킴으로 알려진 불용성 섬유소를 형성할 수 있습니다. 타우 단백질의 응집에 의해 영향을 받는 질병을 타우병이라고 하며, 알츠하이머병, 진행성 핵상마비(PSP), 전두측두치매(FTD), 피질-기저변성(CBD) 등이 포함됩니다.