脊髓小脑共济失调（SCA）有哪些临床特征和遗传原因？
脊髓小脑共济失调（SCA）是指一组异质性的40多种罕见的常染色体显性神经退行性疾病。这些疾病的特征是小脑、脑干和脊髓的进行性退化。共济失调是最常见且通常最早出现的临床症状，通常使用共济失调评估和分级量表（SARA）进行评估，该量表用于测量病情的严重程度（Schmitz-Hübsch，2006）。共济失调通常伴有步态不稳、肢体不协调、动眼神经异常和构音障碍（说话困难）（Rossi，2014 ；Cui，2024）。患者也可能经历共济失调前阶段，在明显的共济失调症状出现之前，这一阶段可能持续数年。在此阶段，细微的协调障碍和大脑异常逐渐发展（Brooker，2021 ；Cui，2024）。随着疾病的发展，患者还可能出现非共济失调症状，如认知障碍、痉挛、僵硬和肌张力障碍（Brooker，2021）。这些症状可能导致严重的发病率，许多患者最终只能依靠轮椅行动，并面临过早死亡。
SCA的分类遵循基于基因突变发现顺序的数字系统。最常见的类型是与多聚谷氨酰胺（polyQ）编码CAG重复扩张相关的类型，包括SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7和SCA17，这些类型的研究最为广泛，因为它们占所有已知病例的一半以上（Brooker，2021）。SCA3（也称为马查多-约瑟夫病）、SCA2和SCA6是最常见的亚型（Afonso-Reis，2021）。相比之下，其他 SCA 是由非编码重复扩张引起的，包括 SCA8、SCA10、SCA12、SCA27B、SCA31、SCA36 和 SCA37。其余 SCA 与特定基因的点突变有关（Cui，2024）。SCA通常在成年早期（通常在40岁左右）出现，但发病年龄可能相差很大（Rossi，2014 ；Afonso-Reis，2021）。对于由重复扩张引起的SCA，影响发病年龄和症状严重程度的关键因素是重复扩张的长度，重复越长，发病越早，进展越严重（Brooker，2021）。
由于SCA的潜在发病机制多种多样，因此开发有效的治疗方法尤为困难。此外，不同SCA亚型的临床表型可能重叠，因此基因测试对于明确诊断至关重要。此外，不同基因型的进展速度也各不相同。例如，共济失调在SCA1中进展较快，在SCA2和SCA3中进展速度中等，在SCA6中进展较慢（Diallo，2021）。此外，SCA的罕见性（每10万人中约有1-5人患病）也增加了临床试验患者招募的难度。然而，对其他多聚谷氨酰胺重复疾病（尤其是亨廷顿病（HD））的研究为多聚Q SCA的治疗方案提供了宝贵的见解。目前的研究重点是探索新的治疗策略，特别是在前共济失调阶段，此时治疗有可能延迟甚至防止更严重症状的出现。因此，确定敏感的神经影像生物标记物，以便在临床症状出现之前检测大脑的变化，对于早期诊断和评估临床试验中疾病缓解治疗的有效性至关重要（Cui，2024）。
表格中列出了40多种已知的SCA，包括由多Q编码CAG重复扩张、非编码重复扩张和点突变引起的SCA子集，以及它们相关的基因和明显的临床症状。共济失调是最常见的症状，但不同亚型的临床表现各不相同。改编自Cui等人 （Cui，2024） 在知识共享署名许可协议下的作品。
哪些神经影像生物标记物对追踪SCA进展最有效？
结构磁共振成像（MRI）
结构磁共振成像是评估SCA中大脑区域受累情况的重要工具，它揭示了小脑、脊髓和脑干萎缩的程度因SCA亚型而异（Iwabuchi，2022）。一项对比SCA1、SCA2、SCA3和SCA7早期阶段的研究显示，所有组别的小脑和脑桥体积在24个月内均显著减少（Adanyeguh，2018）。纵向分析显示，SCA患者在这些区域的萎缩速度比对照组更快，但SCA7除外，其小脑萎缩率与对照组没有显著差异。在基线和随访中，苍白球、延髓和中脑的体积差异也得到观察（Adanyeguh，2018）。
前共济失调SCA患者的体积变化为从前共济失调到共济失调阶段的进展提供了宝贵的见解。在SCA2中，共济失调和前共济失调患者的脑干体积，尤其是脑桥区域的体积均减少（Reetz，2018）。在SCA17中，前共济失调和共济失调患者的小脑和尾状核都出现了萎缩（Brockmann，2012）。这些发现有可能区分SCA阶段，并有望成为监测疾病进展的生物标志物。
在SCA3的早期共济失调和前共济失调阶段，研究结果不尽相同。Faber等人（Faber，2021）发现，小脑体积的减少不如脊髓和脑干明显，脑桥体积的减少较为稳定，在共济失调发作时最为明显。相比之下，雷森德等人（Rezende，2024）观察到右侧小脑体积发生了显著变化，甚至在早期阶段就出现了较大的效应值，但脑桥体积没有变化。这些对比鲜明的神经影像学发现可能反映了SCA3疾病进展和症状严重程度的差异，强调了在临床试验中正确划分患者的重要性。
扩散张量成像（DTI)
通过DTI检测到的白质异常伴随着SCA中观察到的结构变化。在SCA1、SCA2和SCA3的早期阶段，与对照组相比，多个束中的各向异性（FA）降低，径向扩散率（RD）升高（Adanyeguh，2018）。这些变化在小脑和脑干以及脑桥交叉束中最为明显。在SCA1和SCA2中，还发现了皮质脊髓束、放射冠和内囊的异常，其中SCA2显示了胼胝体的FA降低（Adanyeguh，2018）。相比之下，在SCA7中观察到RD升高，但FA没有变化，而在SCA3中，胼胝体、内囊或放射冠没有变化（Adanyeguh，2018）。然而，其他研究则报告了早期SCA3患者FA减少和RD增加，特别是在右冠状辐射束和右上纵束，这突显了SCA3在冠状辐射束中的相反发现（Rezende，2024）。SCA3在冠状辐射束中的这些相反发现可能归因于患者人群或疾病阶段的差异，这表明有必要对这些相互矛盾的结果进行进一步研究。
DTI显示SCA1、SCA2和SCA3（上）的FA较低，而所有组（下）的RD较高。变化在小脑、脑干和脑桥交叉束中最为明显，皮质脊髓束、放射冠、内囊（SCA1、SCA2）和胼胝体（SCA2）也受到影响。红黄色区域表示FA降低，蓝粉色区域表示RD增加。图片根据《创作共用许可协议》转载自Adanyeguh等人 （Adanyeguh，2018）。
磁共振波谱（MRS）
MRS是一种用于检测神经化学变化的灵敏工具，即使在预共济失调SCA中也是如此，因此可用于追踪疾病进展（Brooker，2021 ；Chen，2021）。在SCA1和SCA2的早期至中期阶段，与对照组相比，小脑和脑桥中的总N-乙酰天冬氨酸（tNAA）和谷氨酸减少，而肌醇和总肌酸（tCr）增加（Öz，2010；2011）。在SCA1中，小脑和脑桥中的tNAA/肌醇比与对照组不同，具有高敏感性和特异性（Öz，2010）。在SCA1、SCA2、SCA3、SCA6和SCA17中，小脑中的NAA/Cr和NAA/胆碱比降低（Chen，2021）。然而，与对照组相比，SCA6的神经化学改变较少，脑桥受累程度较低，小脑NAA/Cr比值高于SCA1和SCA2（Öz，2011）。这些发现凸显了MRS作为检测SCA神经化学变化的有前景工具。此外，MRS在区分SCA的不同亚型和与对照组进行区分方面发挥着关键作用，从而有助于对患者进行分层，并作为临床试验中宝贵的生物标记物。
临床相关性
神经影像学检查结果与临床测量结果相关，有助于了解疾病进展和患者预后。在SCA1、SCA2、SCA6和SCA17中，通过基于感兴趣区（ROI）的分析和基于体素的形态测量（VBM）测量，发现小脑体积减少与共济失调严重程度密切相关（Chen，2021）。SARA评分与小脑、脑干、尾状核、脊髓、小脑白质的体积以及多个束的DTI指标相关（Adanyeguh，2018 ；Chen，2021）。重要的是，临床评分与体积变化的大效应相比，表现出较小的纵向效应，这表明MRI生物标记物可能提供更敏感的疾病进展测量，使其成为临床试验中的宝贵工具（Adanyeguh，2018 ；Faber，2021）。
此外，MRS 结果与临床结果相关。在 SCA1 中，小脑中的 tNAA、肌醇和谷氨酸水平以及脑桥中的 tNAA 和肌醇水平与 SARA 评分相关（Öz，2010）。小脑蚓部NAA/Cr比值与SCA2和SCA3的SARA评分相关，而右小脑半球的NAA/Cr比值与SCA6的SARA评分相关性更强（Wang，2012）。这些发现表明，在SCA亚型中，不同的MRS测量结果与临床评分之间存在不同的关联，这有助于了解神经化学变化如何反映每个亚型的疾病进展。鉴于SCA的复杂性，建议采用多模式生物标志物方法来提高疾病进展监测的准确性和实用性（Adanyeguh，2018 ；Chen，2021）。
目前针对SCA的临床试验正在研究哪些治疗方法？
目前，尚无针对SCA的疾病改良疗法，但正在研究几种旨在延缓疾病进展的方法。开展临床试验的主要挑战来自SCA的罕见性、其严重程度和进展的差异性以及临床和遗传异质性。为了解决这些复杂问题，研究人员正在探索各种治疗策略，包括干细胞技术、RNA干扰（RNAi）、反义寡核苷酸（ASO）、基于CRISPR的方法、自噬调节剂和药物干预等（Kwei，2020 ；Brooker，2021 ；Ghanekar，2022 ；Correia，2023）。
正在进行的临床试验正在研究Stemchymal®（一种旨在减缓疾病进展的干细胞技术，NCT06397274 、NCT03378414）、谷氨酸调节剂（如曲鲁唑，NCT06529146 、NCT03701399）以及RNAi疗法，如ARO-ATXN2（NCT06672445）。包括VO659在内的ASO也正在针对SCA和HD进行研究（NCT05822908）。此外，目前正在进行多项针对各种SCA亚型的自然史研究，这些研究有可能为疾病进展提供宝贵的见解，并为靶向疗法的开发提供信息（NCT02741440 、NCT02440763 、NCT01060371 、NCT06472557）。神经影像生物标记物也在临床试验中接受评估，在客观衡量疾病严重程度、监测治疗效果以及改进未来治疗干预措施的设计方面发挥着关键作用（NCT05160883 、NCT04297891）。
鉴于SCA的发病机制具有共性，有人提出可以为多种亚型开发疾病改良疗法（Cui，2024）。然而，每种SCA亚型都有不同的潜在蛋白，给这种方法带来了挑战，这表明可能有必要针对每个SCA的遗传原因进行个性化治疗（Cui，2024）。
设计临床试验时，必须考虑几个因素，例如发病年龄、重复长度和纳入试验时的年龄，因为这些因素对于患者分层和预测疾病严重程度非常重要。对于多Q SCA，CAG重复长度是疾病严重程度的关键决定因素（Brooker，2021）。有效招募试验参与者还需要合作和建立患者登记系统。在美国，脊髓小脑共济失调临床研究联合会（CRC-SCA）在推进研究方面发挥着核心作用，而SCA Global等全球性倡议旨在通过标准化研究方法和扩大国际努力来加速生物标记物的发现和治疗开发（Brooker，2021）。
我们的团队将很乐意回答有关小脑共济失调临床试验和影像生物标记的任何问题，或提供有关我们其他影像服务的具体信息。
相关内容
神经影像学在神经疾病临床试验中的最佳实践的最新信息。
弗里德雷希运动失调症临床试验的影像生物标记
MRI和DTI成像生物标记在弗里德雷希特共济失调症（FRDA）研究及多中心临床试验中的应用概述。
亨廷顿病临床试验中的核磁共振成像生物标记物
亨廷顿氏病（HD）临床试验中结构性和弥散性MRI成像生物标志物使用概述。
亨廷顿病临床试验中的正电子发射断层成像
PET成像生物标记在亨廷顿病（HD）临床试验中的应用概述。
多系统萎缩（MSA）临床试验中的核磁共振成像（MRI）
该资源概述了在MSA研究中作为生物标志物的容积核磁共振成像和弥散加权成像（DWI）的实用性。