FRDA的临床特征和遗传基础是什么？
临床特征
弗里德雷希（Friedreich）共济失调（FRDA）是一种罕见的常染色体隐性遗传神经退行性疾病，主要影响脊髓、小脑和脑干，表现为进行性肢体和步态共济失调。FRDA是最常见的常染色体隐性共济失调，发病率约为每40,000人中1人，主要影响西欧和南欧血统的人（Vankan，2013）。这种疾病通常在儿童或青少年时期出现，通常在10至15岁之间，但有些儿童可能在10岁以下就出现症状（Bidichandani，1998 ；Mahale，2024）。较不常见的类型包括25岁以后出现的迟发性弗里德雷希斯共济失调（LOFA）和40岁以后出现的极迟发性弗里德雷希斯共济失调（VLOFA）（Bidichandani，1998）。男性和女性同样会受到影响。
FRDA的临床特征包括进行性肢体和步态共济失调、协调能力丧失和构音障碍，这些症状主要都是大脑和脊髓的神经系统症状。其他神经系统症状可能包括眼球运动异常、听力下降和震颤（Pandolfo，2009）。脊柱侧弯很常见，影响很大一部分FRDA患者，由于其与肌肉无力和共济失调有关，因此被认为是骨骼表现。糖尿病是一种不太常见的症状，通常是由于胰腺受累而导致的（Bidichandani，1998）。心脏受累，尤其是心肌病，是这种疾病的严重特征，通常会导致过早死亡。这种疾病的病程通常表现为活动能力逐渐下降，大多数患者在症状出现后大约10年需要轮椅辅助（Pandolfo，2009）。
弗里德雷希运动失调症（FRDA）是一种罕见的神经退行性疾病，通常在儿童或青少年时期发病，主要影响脊髓、小脑和脑干，导致一系列神经和身体症状。
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遗传基础
FRDA是由位于第9号染色体上的FXN基因突变引起的。最常见的突变是FXN基因内含子1中GAA三核苷酸重复序列的扩张，导致frataxin蛋白的生成减少（Koeppen，2011）。弗氏素在线粒体功能中起着关键作用，特别是在铁调节方面，缺乏弗氏素会导致氧化应激和细胞代谢紊乱（Dong，2024）。大约96%的FRDA病例是由FXN基因两个等位基因上的GAA重复序列扩张引起的，导致弗氏素水平显著降低（Bidichandani，1998）。研究表明，GAA重复序列的长度与发病年龄提前和疾病严重程度增加有关（Pandolfo，2009；Koeppen，2011）。
FXN突变的杂合携带者会出现frataxin水平降低，但不会出现FRDA的症状。一小部分病例（约4%）涉及一个带有GAA重复扩增的等位基因和另一个带有不同突变的等位基因，例如缺失或点突变（Bidichandani，1998）。与两个扩增等位基因的病例相比，这些病例的临床症状往往较轻。
诊断
FRDA的诊断主要基于临床评估，包括评估共济失调、平衡障碍、肌肉无力和其他神经系统缺陷的体格检查（Bidichandani，1998）。通过基因检测来确定FXN基因的突变，以确认诊断，同时借助超声心动图来评估心脏受累情况。神经影像学技术，如脑部和脊髓的磁共振成像（MRI）扫描，可用于评估结构变化（Bidichandani，1998）。
鉴于FRDA’s临床特征的严重性和复杂性，有必要继续研究治疗干预措施。同样重要的是开发可靠的生物标记物，用于疾病的早期检测，以便及时干预。生物标记物（包括成像标记物）的进步对于追踪疾病进展和评估临床试验中治疗的有效性也是至关重要的。
目前FRDA临床试验的治疗目标是什么？
目前针对FRDA的临床试验主要关注改善线粒体功能、减少氧化应激和调节由frataxin控制的代谢途径。其他关键研究领域包括frataxin替代疗法和基因替代方法。
由Biogen公司研发的Omaveloxolone（SKYCLARYS®）是唯一获得FDA批准的FRDA治疗方法，已于2023年2月获得批准，随后于2024年2月获得欧盟委员会批准（Pilotto，2024）。其他几家公司和研究机构正在推进其他疗法的临床试验。值得注意的是，PTC Therapeutics正在开展vatiquone（NCT05515536）的3期试验（Lee，2024）。费城儿童医院和Stealth Biotherapeutics公司研发的elamipretide的1/2期试验也在进行中（NCT05168774）。富马酸二甲酯正在意大利进行2期试验（EUTC：2022-503016-16-00）。Larimar Therapeutics正在探索namlabofusp（一种frataxin替代疗法），包括1期（NCT06681766）和2期试验（NCT06447025）（Clayton，2024）。基因替代疗法正在研究中，包括Lexeo Therapeutics与威尔康奈尔大学合作开发的LX2006，该疗法正处于1/2期试验（NCT05445323）。
此外，弗里德雷希斯共济失调研究联盟（FARA）启动了一项名为TRACK-FA（NCT04349514）的重要自然史研究，旨在研究FRDA中的神经影像学生物标记（Georgiou-Karistianis，2022）。这项研究包括来自七个国际地点的200多名FRDA参与者，使用核磁共振成像（MRI）、弥散张量成像（DTI）和磁共振波谱（MRS）来探索关键关注区域在基线、12个月和24个月时的纵向变化，这些区域包括齿状核、小脑、小脑上脚和脊髓。研究结果旨在确定可追踪疾病进展的成像生物标记，并将其作为临床试验的可靠终点。
哪些核磁共振成像和扩散张量成像生物标记物能够有效检测和追踪FRDA的疾病进展？
FRDA主要影响小脑、脊髓和脑干，在齿状核、背根神经节、脊髓小脑束和皮质脊髓束中存在明显的神经病理学变化（Harding，2021）。还观察到大脑白质的广泛损失（Harding，2021）。这些病理变化被认为是由发育异常和进行性退化共同导致的（Rezende，2023）。
核磁共振成像（MRI）是追踪FRDA疾病进展的关键成像技术。它显示了小脑白质（包括齿状核）以及其他区域（如丘脑、脑桥、延髓、中脑和上小脑脚）的体积减少（Adanyeguh，2023）。纵向MRI研究显示，小脑、丘脑、腹侧间脑、脑桥和中脑等区域出现进行性萎缩（Adanyeguh，2023）。相反，第四脑室在这些区域萎缩的同时却增大。
DTI揭示了微结构变化，特别是在小脑和皮质脊髓束（Adanyeguh，2023）。纵向DTI分析显示，小脑上脚部分异向性（FA）降低，径向扩散率（RD）增加，而下小脑脚部分RD每年增加（Adanyeguh，2023）。此外，还观察到齿状丘脑皮质束（DTT）的退化，表现为FA降低、平均扩散率（MD）和RD增加，以及GAA重复长度与DTI指标之间存在显著相关性，表明重复长度越长，退化越严重（Cocozza，2024）。
MRS已被用于检测FRDA患者小脑和脊髓的神经化学变化。MRS研究揭示了代谢物的变化，例如小脑中N-乙酰天冬氨酸（tNAA）总量降低和肌醇（mIns）含量升高，而这些变化在传统成像中是看不到的（Iltis，2010）。一项对脊髓的研究显示，FRDA患者的tNAA含量较低，而mIns含量较高，导致tNAA/mIns比值低于对照组（Joers，2022）。纵向数据还表明，该比率每年下降5.8%。这些结果共同表明，FRDA患者的大脑和脊髓存在神经元丢失、胶质增生和髓鞘异常（Iltis，2010 ；Joers，2022）。
用于评估FRDA的成像生物标记包括：用于局部萎缩的基于MRI的结构体积测量、用于微结构变化的DTI以及用于神经化学改变的MRS。这些技术可以检测疾病相关的变化，尤其是小脑、脑干、丘脑、中脑和脊髓的变化。
核磁共振成像（MRI）研究表明，FRDA的神经病理程度因疾病阶段而异（Harding，2021）。体积核磁共振成像数据表明，齿状核和脑干的变化在疾病早期发生，而大脑灰质变性在后期变得更加明显（Harding，2021）。该体积核磁共振成像数据与FRDA的临床特征相符，其中运动障碍在早期占主导地位，而认知、视觉和听觉症状可能出现在后期。疾病进展受GAA重复长度的影响，重复长度越长，发病越早，疾病进展越严重。体积研究显示，发病年龄越早，小脑白质体积越小，而小脑和脑干体积减少与疾病持续时间和严重程度呈负相关（Harding，2021）。
总之，核磁共振成像（MRI）和弥散张量成像（DTI）是用于检测和追踪FRDA疾病进展的主要成像方式。这些技术为评估关键区域（如齿状核和脊髓）的结构和微结构变化提供了可靠的生物标记。此外，MRS还可以提供有关神经化学变化的额外信息，检测脑代谢物的变化。未来，多中心临床试验将结合各种成像技术，并根据各种因素（如发病年龄和疾病阶段）对参与者进行分层，从而更全面地了解FRDA，并有助于开发新的疗法。
我们的团队将很乐意回答有关弗里德雷希运动失调症神经影像学和临床试验的任何问题，或提供有关我们其他影像服务的具体信息。
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