亨廷顿病的临床表现和遗传基础是什么？
临床表现
亨廷顿病（HD）是一种罕见的、进行性的神经退行性疾病，以常染色体显性遗传方式遗传，通常在35至40岁之间出现成人发病症状。在欧洲裔人群中，其发病率约为每10万人中有4-10人 (Klöppel, 2009）。其主要特征是纹状体中多刺神经元（MSNs）的退化。神经影像学研究表明，在临床症状出现之前数年，尾状核和壳核就会发生早期萎缩，同时大脑白质也会逐渐丧失。随着疾病的发展，患者的运动控制、认知功能和神经精神健康会逐渐衰退。
HD的运动症状包括非自愿和自愿运动困难。非自愿运动包括舞蹈症（不规则、生涩的动作）、肌张力障碍（肌肉收缩）和僵硬。自愿运动控制也会恶化，导致构音障碍（说话困难）、吞咽困难（吞咽困难）和运动障碍（启动运动的能力降低）等症状（Jiang，2023）。认知能力下降表现为执行功能缺陷，特别是难以进行目标导向行为，同时伴有语言学习、视觉空间能力受损，最终导致严重的记忆力丧失。神经精神症状也很常见，可能包括焦虑、易怒、抑郁、强迫行为、攻击性、冷漠和精神病（Jiang，2023）。此外，HD患者通常会出现意外体重减轻、睡眠障碍和昼夜节律紊乱。
亨廷顿舞蹈症通常在35至40岁之间发病，但约有5%的病例为青少年亨廷顿舞蹈症（JHD），在20岁之前发病。该疾病通常分为三个阶段。第一阶段被称为前症状（或前表现）阶段，其特征是没有任何明显的临床异常。下一阶段是前驱期，运动功能、认知和行为开始出现细微变化。最后阶段是显性期，症状变得明显，此时可正式诊断为HD（Jiang，2023）。
亨廷顿舞蹈症的诊断包括基因测试、家族史评估和临床评估。统一亨廷顿病评分量表（UHDRS）常用于评估运动症状，而核磁共振成像（MRI）等神经影像学方法则有助于排除其他疾病并监测疾病进展。神经影像学的一个关键发现是尾状核萎缩，它对追踪疾病进展特别敏感，并已成为临床试验中评估新疗法的重要生物标志物（Hobbs，2024）。
亨廷顿氏病（HD）是一种罕见的进行性神经退行性疾病，其特征是三联征，可能包括认知能力下降（执行功能障碍、语言学习和视觉空间技能受损以及记忆力减退）、神经精神变化（焦虑、易怒、抑郁、强迫行为、攻击性、冷漠和精神病）和运动功能障碍（舞蹈症、僵直、肌张力障碍、运动障碍、失语症和吞咽困难）。
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遗传基础
编码亨廷顿蛋白的HTT基因突变导致的HD结果。这种突变包括4号染色体 上HTT基因第一个外显子内的CAG三核苷酸重复序列异常扩张。正常基因包含10到35个重复序列，而在HD中，重复序列的数量超过了临界值，导致产生一种有毒形式的亨廷顿蛋白，称为突变亨廷顿蛋白（mHTT）（Reiner，2011）。mHTT的积累会破坏细胞功能，导致神经元受损。CAG重复序列的扩大与疾病的早期发作和快速进展有关，超过39个重复序列被认为是完全渗透的（Reiner，2011 ；Wijeratne，2021）。JHD通常与CAG重复序列大于60有关，典型症状包括僵硬、癫痫发作和行为改变，而成人HD则更常见舞蹈症（Reiner，2011）。HD是涉及多聚谷氨酰胺重复序列扩增的更广泛疾病类别的一部分，包括脊髓小脑共济失调。
CAG和年龄乘积（CAP）评分是评估mHTT暴露严重程度的重要工具，可以预测尸检时观察到的病理。该评分系统有助于评估疾病进展，并已证明与临床结果相关（Zhang，2011）。
随着HTT基因突变的发现，HD成为少数可以进行预测性基因检测的神经退行性疾病之一。这种检测使HD家族史患者能够确定自己是否携带基因突变或患有无症状HD（Andica，2020）。早期识别HD基因突变携带者的能力具有重大意义，包括有机会参与以疾病改良疗法（包括潜在预防性治疗）为重点的临床试验。
HD是由位于第4号染色体上的HTT基因突变引起的，其特点是CAG重复序列扩大。正常人的重复序列为10到35个，而超过39个的重复序列会导致产生有毒的突变亨廷顿蛋白（mHTT）。重复序列越多，发病越早。mHTT的积累，特别是在纹状体的中型多刺神经元（MSN）中，会导致神经变性，并引发运动、认知和神经精神症状。
HD的临床表现差异很大，发病年龄、症状表现、疾病进展和CAG重复长度不同，导致这种疾病的复杂性（Cao，2024）。这种差异性凸显了可靠生物标记物的重要性，有助于早期诊断并提供准确、有效的评估治疗效果的方法。在临床试验中，整合来自多个生物标记物的数据对于将参与者可靠地分为亚组并提高治疗方法的精确性至关重要（Wijeratne，2018）。
哪些核磁共振成像生物标记物能够有效追踪HD的疾病进展？
HD的神经病理变化在纹状体（包括尾状核和壳核）最为明显。主要的病理特征是GABA能MSNs的变性，而GABA能MSNs对于运动控制和认知功能至关重要。随着HD的发展，神经变性也会影响大脑皮层。结构和扩散MRI研究均表明，在临床症状出现之前，就可以检测到大脑异常。例如，结构核磁共振成像可以揭示纹状体萎缩等早期变化，而弥散核磁共振成像则可以识别特定白质束的微观结构变化（Reiner，2011 ；Estevez-Fraga，2023）。这些成像技术在HD的早期检测中发挥着关键作用，并为疾病的进展提供了重要见解。
结构核磁共振成像生物标记
容积核磁共振成像是监测HD进展的重要工具。纹状体萎缩被认为是最可靠和最敏感的生物标记之一，因为它与CAG重复长度和临床症状出现的年龄密切相关（Fazio，2018 ；Kinnunen，2021）。研究表明，纹状体萎缩可在运动症状出现前23年检测到，因此它是一种有价值的生物标记，可用于疾病监测和临床试验，以评估治疗干预的效果（Klöppel，2009 ；Hobbs，2024）。尾状核和壳核的早期萎缩与成像生物标记中一些影响最大的因素有关（Hobbs，2015）。一项使用脑容量生物标记研究疾病进展的研究发现，纹状体和尾状核是首先出现萎缩的区域（Wijeratne，2018）。随着HD的发展，萎缩会扩散到其他脑区。皮质变薄，尤其是在枕叶、运动区、背内侧前额叶和顶叶等区域，通常在运动症状出现之前发生（Kinnunen，2021）。此外，大脑白质体积在疾病早期开始减少，并随着疾病的发展而继续恶化（Kinnunen，2021）。相比之下，丘脑和海马等区域的萎缩不太明显（Fazio，2018）。
扩散磁共振成像生物标记
扩散加权成像（DWI）对于检测HD的早期微结构变化特别有用。纵向研究表明，在特定白质束中，部分各向异性（FA）会降低，例如在HD前期，左上纵束（Estevez-Fraga，2023）。此外，在运动症状出现前几年，人们就可以观察到胼胝体中FA的减少，这凸显了扩散磁共振成像作为HD早期生物标志物的潜力（Hobbs，2012 ；Fazio，2018）。这些FA减少伴随着上纵束、胼胝体后部、放射冠和外囊的平均扩散率（MD）增加，表明HD中白质退化的特定模式（Estevez-Fraga，2023）。在HD基因突变携带者的前期表现中，基底神经节和丘脑内的MD也增加（Fazio，2018）。随着疾病进展到显性阶段，患者会出现更广泛的退化，大脑深部和浅部结构中的FA减少，MD增加（Estevez-Fraga，2020）。纵向扩散研究显示，胼胝体、放射冠、穹窿、额叶皮层下白质和外囊的MD、轴向扩散（AD）和径向扩散（RD）增加（Estevez-Fraga，2023）。有趣的是，一些研究报告称，灰质结构中的扩散指标存在不一致的结果，纹状体区域的FA和MD均出现意外增加——这些结果值得进一步研究（Klöppel，2009 ；Hobbs，2012 ；Fazio，2018 ；Hobbs，2024）。
显性前期的HD基因突变携带者和健康对照组之间的部分各向异性（FA）纵向降低，平均扩散率（MD）增加。随着时间的推移，显性前期的HD基因突变携带者左上纵束的FA显著降低。此外，在包括上纵束、胼胝体后部、放射冠和外囊在内的区域，观察到广泛的MD增加。图片根据创作共用署名许可协议，复制自Estevez-Fraga等人（Estevez-Fraga，2023）。
总体而言，结构和扩散磁共振成像生物标记物为HD的进展提供了重要见解，通过纹状体萎缩和特定白质束扩散性增加等早期指标，能够实现早期检测。这些生物标记物不仅有助于监测疾病进展，还为评估临床试验中新疗法的效果提供了重要工具。通过根据疾病阶段对亚组进行分层，这些生物标记对于评估疾病不同阶段的治疗效果至关重要（Klöppel，2009）。观察到的脑结构和微结构变化反映了HD的复杂性和渐进性，凸显了使用可靠生物标记促进早期诊断、干预和评估治疗效果的重要性。
HD的MRI生物标记与临床结果有何关联？
区域脑容量，尤其是尾状核和壳核的容量，与CAG重复序列扩增患者的细微运动和认知障碍密切相关，甚至在正式诊断为HD之前也是如此（Kinnunen，2021）。尽管临床量表对这一人群早期损伤的检测灵敏度较低，但这一观察结果仍然成立。追踪生物标记物变化的研究表明，皮质下萎缩，尤其是尾状核和壳核体积的减少，发生在临床和认知生物标记物发生变化之前（Wijeratne，2021）。
在HD患者中，容积MRI和全脑体素形态测量（VBM）结果与运动和认知功能相关，特别是尾状核（Kinnunen，2021）。这些相关性可能反映了这些大脑区域在运动控制和认知方面的特殊功能。此外，纹状体体积（包括尾状核和壳核的体积）为疾病进展提供了额外的预测信息，超越了年龄和CAG重复长度等传统标记（Kinnunen，2021）。
纵向研究表明，尾状核和壳核体积的变化通常比运动或认知评估中观察到的临床变化更为突出。在一项研究中，研究人员研究了疾病进展的最佳预测因子，并发现尾状核和壳核体积是跟踪不同进展组变化的最可靠指标，正如CAP评分所定义的那样（Abeyasinghe，2021）。值得注意的是，纳入额外的运动、功能和认知标记并未显著提高预测疾病进展的准确性。这些发现表明，尾状核和壳核体积等客观神经影像生物标记比主观临床评估更有效地区分疾病阶段（Abeyasinghe，2021）。
此外，研究还表明，皮质纹状体通路（尤其是连接纹状体与前额叶皮层和初级运动皮层的通路）的扩散率变化与HD基因突变携带者的运动症状密切相关（Estevez-Fraga，2020）。使用扩散张量成像（DTI）测量白质完整性的纵向变化也与临床量表测量的运动症状恶化相关，即使在HD基因突变携带者的前驱阶段也是如此（Estevez-Fraga，2023）。这些发现强调了早期神经影像学变化在预测疾病未来进程中的重要作用。
总之，神经影像生物标记，特别是结构核磁共振成像和扩散核磁共振成像，为HD的早期检测和监测提供了重要见解。纹状体体积和白质完整性都是疾病进展的宝贵预测指标，即使在预显性阶段也是如此。这些客观的成像测量比传统的临床量表更可靠，可用于追踪疾病的早期变化。因此，核磁共振成像生物标记是评估临床试验治疗结果的重要工具，能够更精确地追踪疾病进展和治疗效果。
我们的团队将很乐意回答有关亨廷顿病临床试验中磁共振成像生物标记物的任何问题，或提供有关我们其他成像服务的具体信息。
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