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脊髄小脳変性症（SCA）の臨床的特徴と遺伝的原因は何ですか？
脊髄小脳変性症（SCA）は、40以上のまれな常染色体優性遺伝性の神経変性疾患の異種グループを指します。これらの疾患は、小脳、脳幹、脊髄の進行性変性によって特徴づけられます。最も一般的で、しばしば最も早く現れる臨床症状である運動失調は、通常、運動失調の評価と格付けのための尺度（SARA）を用いて評価されます。この尺度は、症状の重症度を測定します（Schmitz-Hübsch、2006年）。運動失調は、歩行の不安定性、四肢の協調運動障害、眼球運動異常、構音障害（発語困難）を伴うのが一般的です（Rossi, 2014;Cui, 2024）。患者は、運動失調の症状が顕著に現れる前に、数年間続く前失調期を経験することもあります。この段階では、微妙な協調運動障害や脳の異常が徐々に現れます（Brooker, 2021;Cui, 2024）。 病気が進行すると、患者は認知障害、痙縮、硬直、ジストニアなどの非運動失調症状も経験することがあります（Brooker, 2021）。 これらの症状は深刻な病状につながることがあり、多くの患者は最終的に車椅子生活を余儀なくされ、早死にする場合もあります。
SCAの分類は、遺伝子変異が発見された順番に基づく数値システムに従っています。最も一般的なものは、ポリグルタミン（polyQ）をコードするCAGリピート伸長に関連するもので、SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17などがあります。これらは、既知の症例の半数以上を占めるため、最も広く研究されています（Brooker, 2021）。SCA3（別名マチャド・ジョセフ病）、SCA2、SCA6は最も一般的な亜型です（Afonso-Reis, 2021）。これに対し、SCA8、SCA10、SCA12、SCA27B、SCA31、SCA36、SCA37などの非コードリピート伸長によるものがその他のSCAです。残りのSCAは特定の遺伝子における点変異に関連しています（Cui, 2024）。SCAは通常、成人早期、多くの場合40歳前後で発症しますが、発症年齢は大きく異なります（Rossi, 2014;Afonso-Reis, 2021）。 反復拡大によって引き起こされるSCAの場合、発症年齢と症状の重症度に影響を与える重要な要因は反復拡大の長さであり、反復拡大が長いほど一般的に発症が早く、進行がより深刻になることが知られています（Brooker, 2021）。
SCAの根本的な病態の多様性により、効果的な治療法の開発は特に困難です。さらに、臨床的表現型は異なるSCAのサブタイプ間で重複することがあり、確定診断には遺伝子検査が不可欠です。さらに、異なる遺伝子型間では進行速度も様々です。例えば、SCA1では小脳失調が急速に進行し、SCA2とSCA3では中程度の速度で進行し、SCA6ではよりゆっくりと進行する傾向があります（Diallo, 2021）。さらに、SCAはまれな疾患であり、10万人に1人から5人の割合で発症するため、臨床試験の被験者募集も困難になっています。しかし、他のポリグルタミン反復障害、特にハンチントン病（HD）の研究は、ポリQ SCAの治療アプローチに貴重な洞察をもたらしています。現在の研究は、特に前失調期における新たな治療戦略の模索に重点が置かれています。この時期に治療を行えば、より重篤な症状の発症を遅らせたり、あるいは予防することさえ可能になる可能性があるからです。したがって、臨床症状が現れる前に脳の変化を検出できる感度の高い神経画像バイオマーカーを特定することは、早期診断と臨床試験における疾患修飾治療の有効性評価に不可欠です（Cui, 2024）。
40以上の既知のSCAのほんの一部を表した表で、polyQエンコードCAGリピート拡大、非コードリピート拡大、および点変異によって引き起こされるもののサブセットを含み、関連遺伝子および顕著な臨床症状とともに示しています。 最も一般的な症状は運動失調ですが、臨床症状はサブタイプによって異なります。Cui et al. (Cui, 2024) より改変（クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス）。
SCAの進行を追跡するのに最も有効な神経画像バイオマーカーはどれですか？
構造的磁気共鳴画像法（MRI）
構造的MRIは、SCAにおける脳領域の関与を評価する上で重要なツールであり、小脳、脊髄、脳幹の萎縮の程度がSCAの異なるサブタイプ間で異なることを明らかにしています（Iwabuchi, 2022）。SCA1、SCA2、SCA3、SCA7の早期段階を比較した研究では、24か月間にわたって、すべてのグループで小脳と橋の容積が大幅に減少していることが明らかになりました（Adanyeguh, 2018）。縦断的分析では、SCA患者はこれらの領域において、対照群と比較してより速い萎縮率を経験していることが示されました。ただし、小脳の萎縮率は対照群と有意な差が認められなかったSCA7は例外です。また、淡蒼球、延髄、および中脳においても、ベースラインと追跡調査の両方で容積の差異が観察されました（Adanyeguh, 2018）。
前失調性SCA患者における容積変化は、前失調期から失調期への進行に関する貴重な洞察を提供します。SCA2では、脳幹の容積、特に橋領域の容積が、失調期および前失調期の両方の患者で減少しています（Reetz, 2018）。SCA17では、失調前および失調患者の両方において、小脳および尾状核の両方で萎縮が観察されています（Brockmann, 2012）。これらの知見は、SCAの病期を区別する可能性があり、疾患の進行をモニタリングするための有望なバイオマーカーとなります。
SCA3の初期の運動失調および前失調段階では、研究によって異なる結果が報告されています。Faber 氏ら（Faber, 2021）は、小脳容積の減少は脊髄や脳幹よりも顕著ではなく、橋の容積は徐々に減少しており、運動失調の初期段階で最も顕著であることを発見しました。一方、Rezende ら（Rezende, 2024） は、右小脳容積に著しい変化を認め、早期の段階でも効果量が高かったものの、橋の容積には変化は認められませんでした。 こうした対照的な神経画像所見は、SCA3の疾患進行や症状の重症度のばらつきを反映している可能性があり、臨床試験における適切な患者層別化の重要性を強調しています。
拡散テンソル画像（DTI）
DTIで検出された白質異常は、SCAで観察される構造変化を伴います。SCA1、SCA2、SCA3の早期段階では、対照群と比較すると、複数の束にわたって、異方性（FA）の低下と放射状拡散性（RD）の上昇が認められます（Adanyeguh, 2018）。これらの変化は小脳および大脳脚、橋交連において最も顕著です。SCA1およびSCA2では、皮質脊髄路、放線冠、内包にも異常が認められ、SCA2では、脳梁のFAが減少しています（Adanyeguh, 2018）。一方、SCA7ではRDの上昇が認められるもののFAに変化はなく、SCA3では脳梁、内包、放線冠に変化は認められません（Adanyeguh, 2018）。しかし、他の研究では、SCA3の初期段階、特に右放線冠および右上縦束において、FAの減少とRDの増加が報告されており、放線冠におけるSCA3の相反する知見が強調されています（Rezende, 2024）。SCA3の放線冠におけるこれらの相反する知見は、患者集団または病期の違いに起因する可能性があり、これらの相反する結果についてさらに調査する必要性を示しています。
DTIでは、SCA1、SCA2、SCA3（上段）でFAが低下し、全グループ（下段）でRDが増加しています。変化は小脳、大脳脚、橋交連で最も顕著であり、さらに皮質脊髄路、放線冠、内包（SCA1、SCA2）、および脳梁（SCA2）にも影響が及びます。赤色および黄色の領域はFAの減少を示し、青色およびピンク色の領域はRDの増加を示しています。図は、Adanyeguh et al. (Adanyeguh, 2018) より、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンスに基づき転載しています。
磁気共鳴スペクトロスコピー（MRS）
MRSは、神経化学的変化を検出するための感度の高いツールであり、前失調性SCAにおいても神経化学的変化を検出できるため、病気の進行を追跡するのに役立ちます（Brooker, 2021;Chen, 2021）。初期から中程度の段階のSCA1およびSCA2では、小脳および橋において、N-アセチルアスパラギン酸（tNAA）とグルタミン酸の総量が対照群と比較して減少する一方で、ミオイノシトールと総クレアチン（tCr）の総量が増加します（Öz, 2010;2011）。SCA1では、小脳および橋におけるtNAA/ミオイノシトール比は、高感度かつ高特異性で健常者と異なります（Öz, 2010）。SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、およびSCA17では、小脳におけるNAA/CrおよびNAA/コリン比の減少が観察されています（Chen, 2021）。しかし、SCA6では対照群と比較して神経化学的変化が少なく、橋の関与が少なく、SCA1およびSCA2よりも小脳のNAA/Cr比が高いことが示されています（Öz, 2011）。これらの知見は、SCAにおける神経化学的変化の検出に有望なツールとしてMRSを強調しています。さらに、MRSは様々なSCAのサブタイプの鑑別や健常者との識別に重要な役割を果たし、それによって患者の層別化を支援し、臨床試験における貴重なバイオマーカーとしての役割を果たします。
臨床的相関
神経画像診断の結果は臨床的評価と相関し、疾患の進行と患者の予後に関する洞察を提供します。小脳容積の減少は、SCA1、SCA2、SCA6、SCA17において関心領域（ROI）に基づく解析とボクセルベースの形態計測（VBM）によって測定された運動失調の重症度と密接な相関関係があります（Chen, 2021）。SARAスコアは、小脳、脳幹、尾状核、脊髄、小脳白質、および複数の束におけるDTI指標の容積と相関しています（Adanyeguh, 2018;Chen, 2021）。重要なのは、臨床スコアは体積変化で観察される大きな効果サイズと比較して、縦断的な効果サイズが小さいことを示している点であり、これはMRIバイオマーカーが疾患進行のより感度の高い測定値を提供し、臨床試験において価値の高いツールとなる可能性を示唆しています（Adanyeguh, 2018;Faber, 2021）。
さらに、MRSによる所見は臨床結果と相関することが示されています。SCA1では、小脳におけるtNAA、ミオイノシトール、グルタミン酸のレベル、および橋におけるtNAAとミオイノシトールのレベルがSARAスコアと相関しています（Öz, 2010）。小脳虫部のNAA/Cr比はSCA2およびSCA3のSARAスコアと相関し、右小脳半球のNAA/Cr比はSCA6のSARAスコアとより強い相関を示します（Wang, 2012）。これらの知見は、異なるMRS測定値がSCAのサブタイプごとに異なる方法で臨床スコアと相関することを示しており、神経化学的変化が各サブタイプの疾患進行をどのように反映する可能性があるかについての洞察を提供しています。SCAの複雑な性質を考慮すると、疾患進行モニタリングの精度と有用性を向上させるために、多様なバイオマーカーアプローチが推奨されます（Adanyeguh, 2018;Chen, 2021）。
現在実施されている臨床試験では、どのような治療アプローチがSCAの研究対象となっているのでしょうか？
現在、SCAの進行を遅らせることを目的としたいくつかのアプローチが研究されていますが、SCAの進行を食い止める治療法は存在しません。臨床試験実施の主な課題は、SCAの希少性、重症度や進行の多様性、臨床および遺伝的多様性などです。これらの複雑性に対処するために、研究者らは幹細胞技術、RNA干渉（RNAi）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）、CRISPRに基づくアプローチ、オートファジーモジュレーター、薬理学的介入など、さまざまな治療戦略を模索しています（Kwei, 2020;Brooker, 2021;Ghanekar, 2022;Correia, 2023）。
現在進行中の臨床試験では、疾患の進行を遅らせることを目的とした幹細胞技術であるStemchymal®（NCT06397274 、NCT03378414）、グルタミン酸モジュレーターであるトリルルゾール（NCT06529146 、NCT03701399）、また、ARO-ATXN2（NCT06672445）のようなRNAi療法も研究されています。VO659を含むASOは、SCAとHDの両方について研究されています（NCT05822908）。さらに、さまざまなSCAのサブタイプに焦点を当てた複数の自然史研究も現在進行中であり、これらは疾患の進行に関する貴重な洞察をもたらし、標的療法の開発に役立つ可能性があります（NCT02741440 、NCT02440763 、NCT01060371 、NCT06472557）。神経画像バイオマーカーも臨床試験で評価されており、疾患の重症度の客観的評価、治療反応のモニタリング、および将来の治療介入の設計の改善において重要な役割を果たす可能性があります（NCT05160883 、NCT04297891）。
SCAの病態が共通していることから、複数のサブタイプに対して疾患修飾療法が開発できる可能性が提案されています（Cui,2024）。しかし、各SCAサブタイプに固有の基礎タンパク質がこのアプローチへの課題となっており、個々のSCAの遺伝的原因に合わせた個別化治療が必要である可能性を示唆しています（Cui, 2024）。
臨床試験を計画する際には、発症年齢、反復長、試験参加時の年齢など、いくつかの要因を考慮する必要があります。これらの要因は、患者層別化や疾患重症度の予測に重要だからです。ポリQ SCAでは、CAG反復長が疾患重症度の重要な決定因子となります（Brooker, 2021）。また、臨床試験への効果的な参加には、患者レジストリの確立と連携も必要です。米国では、脊髄小脳変性症臨床研究コンソーシアム（CRC-SCA）が研究推進の中心的役割を担っています。一方、SCA Globalのような国際的な取り組みは、研究方法を標準化し、国際的な取り組みを拡大することで、バイオマーカーの発見と治療法の開発を加速することを目指しています（Brooker, 2021）。
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