前頭側頭型認知症における神経画像診断と臨床試験
前頭側頭型認知症（FTD）の変異の理解におけるMRI およびPET画像診断 によるバイオマーカー の有用性、および FTD臨床試験におけるエンドポイントとしてのその使用 。
FTDにおける 臨床診断と タンパク質病理学（タウ vs. TDP-43）の複雑性とは どのようなものでしょうか？
FTDのサブタイプ
前頭側頭型認知症（FTD）は、脳の前頭葉および側頭葉の変性によって特徴づけられる、進行性の、臨床的および病理学的に多様な神経変性疾患群です。主な臨床的亜型は、行動変異型FTD（bvFTD）、非流暢性失語症（nfvPPA）、意味性変異型一次進行性失語症（svPPA）の3つです。bvFTDは最も一般的なFTDの亜型であり、症例の約70%を占めています（Hogan, 2016; Leroy, 2021）。bvFTDの主な臨床症状には、脱抑制、無感情、社会的認知障害などの行動の変化が含まれます （Rascovsky, 2011）。一方、nfvPPAとsvPPAはあまり一般的ではなく、nfvPPAは症例のおよそ25%を占めています。nfvPPAとsvPPAは、言語と音声のプロセスに異なる障害をもたらします （Gorno-Tempini, 2011）。特に、nfvPPAは文法や構文の誤用や言語障害と関連しており、会話が徐々に流暢性を失い、最終的には失語症になる可能性もあります。一方、svPPAは意味理解の障害、特に単語の理解の障害が特徴ですが、会話の生成は一般的に障害されません （Gorno-Tempini, 2011）。
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臨床診断の複雑性
FTD は アルツハイマー病 （AD） に次いで早期発症型認知症の第2位 を占めており、65歳未満の 認知症患者の 約10 %を占めています （Hogan, 2016 ）。しかし、 FTD は しばしば 誤診された り、本来よりも遅れて 診断されたり するため、 これらの推定値は不正確である可能性があります 。この曖昧さは 、 臨床 症状の検出 に基づく FTDの診断 によるところが大きいのです 。FTDの 臨床症状の 異質 性と 、 さまざまな 精神疾患の症状 との重複 が、FTDの診断を困難にしています。特に、無関心などの bvFTDの臨床症状 は 、 うつ病 と誤解されやすく 、 bvFTD患者 は誤診される可能性が高くなります （Tsoukra, 2022）。さらに、FTDに関連する遺伝子 および 分子病理は、 進行性核上性麻痺（PSP）、大脳皮質基底核変性症（CBD ）、 筋萎縮性側索硬化症（ALS） などの 他の 神経疾患の病理と 重複しています 。そのため、神経画像マーカーなどの 疾患特異的バイオマーカーを特定 することは、 より早期 かつ 正確な診断 を行う上で 極めて重要です。例えば 、MRI による 萎縮 バイオマーカー は 、 臨床機能の変動に大きな影響を及ぼし 、かなりの割合を占める ことが示されており 、臨床試験における結果測定 や患者分類 への使用を裏付けています （Staffaroni,2019）。 さらに 、タウ やTDP-43 に結合するものを含む 、特定の放射性リガンドを用いたPET画像診断の 最近の進歩 により、現在利用されていないFTDに対する疾患修飾療法 の開発が 促進され、 最も効果的な時期に早期介入が可能になるでしょう。
神経病理学的特徴
FTDの根底にある病理学的プロセス は、神経変性 および関連する 脳萎縮 、ならびに 前頭葉および側頭葉における グリア細胞増殖 を特徴とする、前頭側頭葉変性症（FTLD） です（Hernandez, 2018 ）。FTLD は 、死後診断により特定された 3つの主なサブタイプに分類されます 。FTLD-tau、FTLD-TDP 、FTLD-FUSです。これらのサブタイプ は、主に タウ 、 トランス活性化応答DNA結合 タンパク質43kDa （TDP-43 ）、および サルコメア融合タンパク質（FUS） が関与する、ニューロンおよびグリア細胞における特定の異常タンパク質の凝集 により区別されます（Liu, 2019）。
FTD の3つの変異型 における 臨床、病理、遺伝の関連 性 。左側に 臨床症状を示し 、 色分けされた臨床診断領域 は 、それぞれの 神経病理学的タンパク質異常 が認められた患者の割合 を示しています。色分けされた線は、 関連する臨床、病理 、 遺伝 の特徴を結びつけています 。bvFTD、行動変異型前頭側頭型認知症 ；svPPA、意味変異型一次進行性失語症 ；nfvPPA、非流暢性変性型 原発性進行性失語症；FUS、フューズド・イン・サラーム；TDP-43、トランス活性化応答（TAR）DNA結合タンパク質 43kDa；C9orf72、染色体9オープンリーディングフレーム72；GRN、プログラニュリン変異；MAPT、微小管結合タンパク質タウ；VCP 、バロシン含有タンパク質。 図 は 、 クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス に基づき、Liu et al. (Liu, 2019)より転載 。
興味 深いことに、 FTLDのサブタイプ と臨床診断の間には直接的な 相関関係はありません 。例えば、びまん性FTD の症例の 約50% では 細胞内の TDP-43 封入体が認められますが、 約40% ではタウ病理に関連しています （Chare, 2014; Mann, 2017）。 FTDの ほとんどの 症例は散発性 ですが 、約 30% は認知症の家族歴があります 。遺伝性の症例のうち 、約 60% は FTLD-tau に関連する MAPT 変異 や 、 FTLD-TDPに関連する C9orf72、GRN 、VCP 、 TARDBP 変異 などの 特定の タンパク病理を示します （Le Ber, 2013）。
FTLD-tauはFTLD症例の約40%を占め、神経細胞および/またはグリア細胞におけるタウタンパク質の異常凝集を特徴とします。 MAPT変異に関連する遺伝性FTDのタウ病理 は多様であり、ほとんどの症例では4リピート（4R）タウ病理が認められ、一部の症例ではアルツハイマー病（AD）で見られるものと同様の神経原線維変化が形成されます（Levy, 2022）。タウ オ パチーは、CBDやPSPを含む、さまざまな他の神経変性疾患とも関連しています。FTLD-tauはbvFTDの症例のおよそ40%、nfvPPAの症例のほとんどで一般的に見られますが、svPPAではまれです。
F TL D-TDPはFTLDの約50%を占め、最も一般的な亜型です。エクソン・スキップと転写調節に関与する核タンパク質であるTDP-43は、ユビキチン化され、細胞質に凝集し、細胞質内封入体を形成します （Neumann, 2006）。TDP-43病理は、ALS患者のほとんどにも見られます （Neumann, 2013）。FTLD-TDPには、臨床的表現型よりも遺伝的形質により密接に関連する4つの主な病理学的亜型があります。 タイプAは GR N遺伝子変異 に関連し 、bvFTDおよびnfvPPA と関連しています 。 タイプBは C9orf72 変異 に関連し 、bvFTDおよびALS と関連しています 。 タイプCはsvPPAのほとんどの症例と関連しています。タイプDは VCP 遺伝子変異に関連し 、 bvFTDおよびALSと関連しています 。TDP-43 PET イメージングトレーサーの 最近の 進歩は、FTLD-TDP の診断と治療の改善に有望であることが示されています （Cordts, 2023; Seredenina, 2023）。
F TLD-FUSは最もまれな亜型であり、FTLDの症例の約5～10%を占めています。 FUSタンパク質の沈着を特徴とするもので、散発性、早期発症のbvFTDとして現れることがあり、重度の急速に進行する神経精神症状が顕著です 。 FUSタンパク質をコードするFUS遺伝子 における変異 は、ALSにも関与していることが示唆されています （Vance, 2009）。
FTDのサブタイプを区別したり、FTDをADやALSと区別したりするために、 どのイメージングバイオマーカーを使用できるでしょうか？
磁気共鳴画像法（MRI）や陽電子放射断層撮影（PET）などの画像バイオマーカーを用いることで、FTDの診断の特異度と感度が大幅に改善されます。これらの技術に加えて、拡散テンソル画像（DTI）や動脈スピン標識法（ASL）などのMRIモダリティは、それぞれ白質の完全性を評価し、脳血流を定量化することで、FTDの診断に有効です。しかし、これらの技術の特異度と感度は異なる場合があります （Zhang, 2013;Ono, 2016;Tosun, 2016;Watanabe, 2021）。 これらの 画像診断法は、FTDに伴う脳の変化を特定するための貴重なツールであり、それにより早期かつ正確な診断が可能になります。 脳の変化に関する縦断的研究は、臨床試験における有意義な結果指標も提供します。 FTDのサブタイプの鑑別や、FTDとADなどの他の認知症との鑑別は、正確な診断、予後、治療を行う上で不可欠であり、また臨床試験における適切な分類にも必要です 。
MRI は、FTDに関連する萎縮パターンを調査する上で重要なツールであり、アルツハイマー病などの他の認知症との鑑別を可能にします。一般的に、FTDでは側頭葉および前頭葉の前方の萎縮が認められますが、アルツハイマー病では特に内側側頭葉の全般的な萎縮が特徴的です （Bocti, 2006;Chouliaras, 2023）。側頭葉における前後の萎縮の勾 配は、FTLDよりもADの兆候であることを示しています （Harper, 2014）。さらに、bvFTDは尾状核の灰白質体積の減少と関連しており、これによりADと79%の精度で効果的に区別することができます （Frings, 2014）。白質高信号域（WMH）と灰白質萎縮の関係を調査した研究では、FTDは前頭葉領域と大脳基底核の変化とより密接に関連しており、ADに影響を与える島皮質や頭頂後頭領域とは異なっていることが分かりました （Dadar, 2021）縦断的MRI研究では、脳全体と脳室の容積は1年間にわたって確実に追跡でき、臨床指標の低下と相関することが示されています （Knopman, 2009）。さらに、外側眼窩前頭回と側頭白質における灰白質容積の年間低下は、bvFTDの方がADよりも顕著であり、萎縮率の違いが浮き彫りになっています （Frings, 2014）。これらの知見を 総合 すると、MRIによる萎縮パターンと経時的な体積評価は、FTDとADを効果的に区別することができ、FTDを側頭葉および前頭葉の萎縮、さらには大脳基底核などの皮質下構造の萎縮と関連付けることができることを示唆しています 。
12ヶ月間にわたる皮質の厚みの 漸 進的な変化 が、各変異について示されています。紫色と青色の部分で最も大きな萎縮が起こっていることが示されており、これにより、異なる領域の変化が示されています（Biospective 社 によるデータ ）。
[1 8 F]2-フルオロ-2-デオキシグルコース（FDG）PET画像は、特にFTDの診断に有効であり、高い感度と特異性を示します。比較研究では、SPECT/PETスキャンはFTDの診断精度がMRIよりも高いことが示されています （Mendez,2007）。FDG PETのパターンは、FTDとADを明確に区別し、ADでは後側頭回と頭頂葉のびまん性低代謝、FTDでは前頭葉と側頭葉前方の局所的低代謝を示しています （Mosconi, 2008; Gordon, 2016）アミロイド PET トレーサーを用いることで、FTD と AD の鑑別診断がさらに向上し、AD におけるアミロイド β 病理の役割が強調される一方で、FTD ではアミロイド β 病理が存在しないことが示されています （Hellwig, 2019）。一方、タウ病理は、ADおよびFTLD-タウ、そして他の神経変性疾患 （PSPやCBD など）の両方に存在します。 最近のタウPETイメージングを用いた研究では 、MAP T変異を有する FTD患者において有望な結果が示され 、 右側下側頭葉、左被殻、左内側眼窩前頭前野、海馬などの領域でより強い結合が明らかになりました（Levy, 2022）。また、TDP-43を標的とするPETリガンドの 進 歩により、FTLD-TDPの診断精度の向上と治療法開発の可能性が示されています （Seredenina, 2023）。
異なるFTDのサブタイプでは、それぞれ異なる萎縮パターンが観察されます。例えば、びまん性FTDでは、側頭葉萎縮を伴う場合も伴わない場合もありますが、前頭葉、前部島皮質、および前部帯状回の萎縮が一般的です。一方、nfvPPAは左側シルビウス裂周囲の萎縮を特徴とし、上側頭回、島、前頭弁蓋に影響を与えます。一方、svPPAは通常、左側前側頭回の萎縮を示し、特に側頭極と海馬に影響を与えます （Galton, 2001;Antonioni, 2023; Tartaglia, 2023）。非定型PPAと定型PPAはどちらも非対称性の萎縮を示し、左半球の変化がより顕著です。しかし、定型PPAでは左側頭葉の萎縮がより急速に進行するのに対し、非定型PPAでは左前頭葉の萎縮が最も速い速度で進行します （Rohrer, 2012） & nbsp ;
FTLD-Tau および FTLD-TDPは、広範囲にわたる前頭葉および前側頭葉の灰白質損失を示しますが、FTLD-Tauは相対的に白質病変の割合が高いことがDTIにより確認されています （McMillan, 2013）。さらに 、 GRN変異を持つFTD患者は 、 MAPT変異を持つ患者 と比較して、脳全体の萎縮の年間率が著しく高いことが示されており、 これは GRN変異がより広範囲の脳萎縮と関連していることを 示唆しています 。 一方 、MAPT変異は限局性の前側頭葉萎縮と関連しています （Whitwell, 2011 ）。逆に 、 C9orf72変異は 、MAPT 変異 および GRN変異の両方 と比較して容積減少率が低いことが関連 していますが、患者間の臨床的ばらつきは依然として大きい可能性があります （Gordon, 2016）。
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