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最后更新日期: 2024年11月06日
作者: Alexa Brown, Ph.D., Simone P. Zehntner, Ph.D., and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

本资源描述了： 

FTD的 临床诊断和 蛋白质病（Tau 与TDP-43）有哪些 复杂性 ？

FTD亚型
额颞痴呆（FTD）是一种渐进性、异质性（临床和病理）神经退行性疾病，其特征是大脑额叶和颞叶退化。三种主要的临床亚型为行为变异FTD（bvFTD）、非流利型原发性进行性失语（nfvPPA）和语义型原发性进行性失语（svPPA）。bvFTD是最常见的FTD亚型，约占病例总数的70%（Hogan，2016 ；Leroy，2021）​。bvFTD的主要临床症状包括行为改变，例如抑制力下降、冷漠和社交认知障碍 （Rascovsky，2011）​。相比之下，nfvPPA和svPPA的发病率较低，其中nfvPPA约占病例的25%。nfvPPA和svPPA对言语和语言过程的影响不同 （Gorno-Tempini，2011）​。具体而言，nfvPPA与语法或句法使用不当以及语言缺陷有关，患者说话会逐渐变得不流利，甚至可能导致失语症。相比之下，svPPA的特征是语义理解能力受损，尤其是对单个单词的理解，但说话能力通常不受影响 （Gorno-Tempini，2011）

FTD及其症状的信息图表

临床诊断的复杂性
FTD 是 继阿尔茨海默病 （AD） 之后导致早发性痴呆的第二大原因 ， 约 占 65岁以下 痴呆病例的10% （Hogan， 2016）​。 然而， 这些估计可能并不准确 ，因为 FTD 经常 被误诊 或 诊断 时间较晚 。这种不确定性 很大程度上 是由于 FTD的诊断 取决于 临床特征的检测 。FTD 临床症状 的异质 性以及 与 各种 精神疾病 的重叠 使得FTD难以诊断。特别是 bvFTD的 临床症状 ，包括 冷漠， 很容易 被误认为是 抑郁症，使 bvFTD患者 被误诊的可能性增加 。此外，与FTD相关的遗传 和 分子病理 与 其他 神经系统疾病 （如进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底变性（CBD） 和 肌萎缩性侧索硬化症（ALS））的遗传和分子病理 重叠 。因此，识别 疾病特异性生物标记（如 神经影像学标记）对于实现 更早 、 更准确的诊断 至关重要。例如 ，核磁共振成像（MRI）萎缩 生物标记物 显示出 显著 的效果 ，占 临床功能差异的相当大比例 ，支持 将其 用作临床试验中的结果测量 和患者分类 （Staffaroni，2019）​。 此外 ，PET成像与特定放射性配体的 最新进展， 包括 与 tau和 TDP-43 结合的放射性配体 ， 将促进FTD疾病改良疗法的 开发 ，目前尚无此类疗法，并 可在 早期干预时发挥最大功效。

神经病理学特征
 FTD的基本病理 过程 是额颞叶变性（FTLD），其特征是神经退行性病变 和相关的 脑萎缩， 以及 额叶和颞叶的 胶质增生 （Hernandez，2018 ）。FTLD 可分为三种主要亚型 ， 在死后鉴定 ：FTLD-tau、FTLD-TDP 和FTLD-FUS。这些亚型 通过神经元和胶质细胞中错误折叠蛋白的特定聚集 来区分，主要涉及 tau、 43 kDa的 跨活性反应DNA结合蛋白 （TDP-43） 和 融合性肉瘤（FUS）蛋白 （Liu ，2019）

三种FTD变体的临床、病理和遗传学关联。

三种FTD变体的 临床、病理和遗传 关联 。左侧为 临床症状 ，临床诊断的彩色区域 代表 被诊断为每种潜在 神经病理蛋白病的 患者的相对百分比 。彩色线条连接 相关的临床、病理 和 遗传 特征。bvFTD，行为变异额颞痴呆 ；svPPA，语义变异原发性进行性失语 ；nfvPPA，非流利型 原发性进行性失语；FUS，肉瘤融合蛋白；TDP-43， 43 kDa跨活性反应（TAR）DNA结合蛋白 ；C9orf72，9号染色体开放阅读框72；GRN，前神经元蛋白突变；MAPT，微管相关蛋白tau；VCP， 含谷氨酰胺蛋白。 图片 根据《知识共享署名许可协议》转载 自Liu等人 （Liu，2019）的研究。  

有趣 的是， FTLD亚型 与临床诊断之间没有 直接 关联 。例如，大约 50%的 bvFTD 病例 显示 细胞内 TDP-43 包涵体，而 大约40% 与tau病理有关 （Chare ，2014 ；Mann，2017）​。 虽然 大多数 FTD病例为散发性 ，但约 30%的病例 有家族性痴呆史 。在遗传性病例中 ，约 60% 表现出 特定的 蛋白病 ，例如 与FTLD-tau 相关的MAP T突变 ，以及 与 FTLD-TDP 相关的 C9orf72、GRN、VCP 和 TARDBP 突变 （Le Ber，2013） 

FTLD-tau约占FTLD病例的40%，其特征是神经元和/或胶质细胞中tau蛋白异常聚集。 与 MAPT突变 相关的FTD遗传形式中的Tau病理 是异质的，大多数病例表现出4重复（4R）Tau病理，一些病例形成类似于阿尔茨海默病（AD）中的神经纤维缠结（Levy，2022）​。T au 蛋白病还与包括CBD和PSP在内的其他多种神经退行性疾病有关。FTLD-tau常见于约40%的bvFTD病例和大多数nfvPPA病例，但在svPPA中很少见。

F TL D-TDP约占FTLD病例的50%，是最常见的亚型。TDP-43是一种参与外显子跳跃和转录调控的核蛋白，在疾病状态下会泛素化并聚集到细胞质中，形成细胞质内含物 （Neumann，2006）。TDP-43病理也存在于大多数ALS患者中 （Neumann，2013）。FTLD-TDP有四种主要的病理亚型，它们与其遗传形式的关系比与临床表型的关系更密切：A型与 GRN 基因突变 有关 ，与bvFTD和nfvPPA 相关 ； B型与 C9orf72 突变有关，与bvFTD和ALS相关；C型与大多数svPPA病例相关；D型与 VCP 基因突变有关，与bvFTD和ALS相关 （Neumann，2021）​。TDP-43 PET成像示踪剂的 最新 进展表明有望改善FTLD-TDP的诊断和治疗 （Cordts，2023； Seredenina，2023）。

F TLD-FUS是最罕见的亚型，约占FTLD病例的5-10%。它的特征是FUS蛋白沉积，可表现为散发性、早发性bvFTD，以严重且快速进展的神经精神症状为特征 。 编码FUS蛋白的FUS基因 突变 也与ALS有关 （Vance，2009）。

哪些 影像 生物标记可用于区分FTD的亚型，以及/或者区分FTD和AD或ALS？

使用磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）等成像生物标记可以显著提高FTD诊断的特异性和敏感性。除了这些技术，核磁共振成像（MRI）模式，如扩散张量成像（DTI）和动脉自旋标记（ASL），通过评估白质完整性和量化脑灌注，对FTD的诊断非常有效；然而，这些技术的特异性和敏感性可能会有所不同 （Zhang，2013； Ono，2016 ；Tosun，2016 ；Watanabe，2021）。 这些 成像方法对于识别与FTD相关的脑部变化非常有用，有助于更早、更准确地做出诊断。对脑部变化的纵向研究也可以为临床试验提供有意义的测量结果。区分FTD亚型以及FTD与其他痴呆症（如AD）之间的区别对于准确诊断、预后和治疗以及临床试验中的正确分类至关重要 。

核磁共振成 像 （MRI）是研究FTD相关萎缩模式的重要工具，有助于区分FTD与其他痴呆症（如AD）。通常情况下，FTD表现为颞叶和额叶前部的萎缩，而AD的特征是弥漫性萎缩，尤其是颞叶内侧的萎缩 （Bocti，2006 ；Chouliaras，2023）​。颞叶的前后萎缩梯 度表明FTLD而非AD （Harper，2014）。此外，bvFTD与尾状核灰质体积减少有关，这有效地将其与AD区分开来，准确率为79% （Frings，2014）。一项研究探讨了白质高信号（WMH）和灰质萎缩之间的关系，发现FTD与额叶区域和基底神经节的变化关系更密切，而与影响AD的岛叶和顶枕叶区域的关系则不同 。纵向核磁共振成像研究表明，全脑和脑室体积可以在一年内进行可靠追踪，并与临床测量指标的下降相关联 （Knopman，2009）。此外，与AD相比，bvFTD中侧额叶回和颞白质中灰质体积的年下降更为明显，这突出了不同的萎缩率 （Frings，2014）。 这些 发现表明，核磁共振成像（MRI）的萎缩模式和纵向体积评估可以有效地将FTD与AD区分开来，将FTD与前颞叶和额叶以及基底神经节等皮层下结构的缩小联系起来 。

12个月期间大脑皮层厚度渐进变化的示意图。

图中显示了每个变体在12个月期间大脑皮层厚度的 渐 进变化 ， 展示了不同的区域变化，紫色和蓝色区域萎缩最为严重 （数据由 Biospective 生成 ）。

[1 8 F]2-氟-2-脱氧葡萄糖（FDG）PET成像在诊断FTD方面特别有效，具有高度的敏感性和特异性。一项对比研究发现，SPECT/PET扫描对FTD的诊断准确性高于MRI （Mendez，2007）​。FDG PET模式可以明确区分FTD和AD，显示AD患者颞叶后部-顶叶弥漫性代谢低下，而FTD患者则表现为额叶和颞叶前部局灶性代谢低下 。淀粉样蛋白PET示踪剂 的使用进一步增强了FTD和AD之间的区别，强化了淀粉样蛋白和β病理在AD中的作用，同时表明其在FTD中不存在 。相反，tau病理学在AD和FTLD-tau以及其他神经退行性疾病（例如 PSP和CBD ）中均存在。 最近使用tau PET成像的研究显示，FTD患者 MAPT突变 的结果令人鼓舞 ， 揭示了在右下颞叶、左丘脑、左内侧眶额叶和海马等区域更强的结合（Levy，2022）​。靶向TDP-43的PET配体的 进步 也表明，FTLD-TDP的诊断准确性和治疗开发有望得到改善 （Seredenina，2023）& nbsp;& nbsp;

在不同的FTD亚型中观察到不同的萎缩模式。例如，bvFTD通常涉及额叶、前岛叶和前扣带回的萎缩，有时伴有颞叶萎缩。与之相反，nfvPPA的特征是左侧颞叶周围萎缩，影响颞上回、岛叶和额叶盖部，而svPPA通常表现为左侧颞前叶萎缩，尤其影响颞极和海马体 （Galton，2001 ；Antonioni，2023 ；Tartaglia，2023）​。nfvPPA和svPPA均表现出不对称性萎缩，其中左半球的变化更为明显。然而，在svPPA中，左颞叶萎缩进展更快，而在nfvPPA中，左额叶萎缩的速度最快 。（Rohrer，2012） & nbsp ;

FTLD-tau 和 FTLD-TDP都会导致额叶和前颞叶灰质大面积萎缩，但FTLD-tau的相对白质病变负担更高，这一点得到了DTI的证实 （McMillan，2013）​。此外 ， 与MAPT突变患者相比 ， GRN突变的FTD患者 全脑萎缩的年率明显更高， 这表明 GRN突变与更广泛的大脑萎缩有关，而 MAPT突变则与局部前内侧颞叶萎缩有关 。相反 ， 与 MAPT和 GRN突变 相比 ， C9orf72突变与体积下降率较低有关 ， 尽管患者之间的临床差异仍然很大 （Gordon，2016）

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