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最后更新日期: 2024年9月26日
作者: Melissa Savard, M.Sc., Simone P. Zehntner, Ph.D., and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

本资源描述：

哪些Tau PET示踪剂在MCI和AD研究中得到了评估？

尽管阿尔茨海默氏症（AD）的组织病理学特征早已被确认为 大脑中 存在淀粉样蛋白（Aβ） 斑块和神经纤维缠结，但直到最近（2020年），FDA才批准了首个Tau PET示踪剂 [18F]flortaucipir （也称为AV-1451； Tauvid™）用于评估认知障碍成人患者中聚集的tau神经纤维缠结的密度和分布，以评估是否患有AD （Barthel，2020）​。 这种配体的局限性 包括（1）对早期 tau阶段 和 非阿尔茨海默氏症tau病 （ ，例如皮质基底变性 （CBD ）和 进行性核上性麻痹 （PSP） 等 非阿尔茨海默氏症型tau蛋白病（Soleimani-Meigooni，2020） 以及 （2）非靶向结合 ，特别是与单胺氧化酶B（MAO-B）的结合 ，这 可能会限制常规临床应用 （Leuzy，2019） 第二代配体 （如 [3H]PI2620 、[3H]RO948 、 [3H]MK-6240 和 [3H]JNJ067）的 积极研究正在进行中 ，这些配体 在克服这些限制方面 显示出令人鼓舞的结果 。最近 对氟托西平（flortaucipir）的全面综述 （Burnham，2024） 得出结论， 尽管存在局限性， 但 氟托西平 是一种 准确 且实用的 体内 标记物 ， 可用于检测 tau神经纤维缠结， 从而改善 阿尔茨海默病的诊断和预后。 然而 ， 使用对tau神经纤维缠结具有高敏感度的 第二代配体（[18F]MK-6240） 可以检测 认知未受损个体中 更早的纵向 tau沉积 。（Pascoal，2021）

淀粉样蛋白PET和Tau PET信号的平均表面投影

一 组 阿尔茨海默氏症患者中 观察到的平均 淀粉样蛋白PET 和 Tau PET信号 的 表面 投影 。插图 显示了淀粉样蛋白斑块 （左）和 神经元内Tau包涵体 和 缠结（右）的免疫组织化学（IHC）染色。

在预测 疾病进展 方面 ，Tau PET与其他tau 生物标记物 相比如何？

Coomans等人 （Coomans，2023） 最近指出，与其他几种生物标记物（如血浆Tau蛋白（pTau181）、磁共振成像（MRI）显示的皮质萎缩、基线认知、载脂蛋白E基因（APOE）状态、 血浆和脑脊液（CSF）中磷酸化tau-217、神经丝轻链（NfL）或淀粉样β（Aβ）42/40比例的水平 （Smith，2023）​。 & nbsp ;

然而 ，血浆tau标记物可能对丰富临床研究非常有帮助 （Blennow，2023）。研究表明，血浆p-tau181可以预测与AD相关的早期tau聚集，因此，它可能与使用tau靶向药物的试验有关，因为它有可能将淀粉样蛋白阳性、tau阴性的个体纳入这些试验中，这些试验旨在尽早阻止tau进展，并可能预防随后神经退行性和认知障碍的连锁反应。这种预筛查还可以减少检测相同药物效果所需的受试者数量 （Ferreira，2023）。

Tau PET示踪剂在空间和时间上的累积模式是怎样的？

Braak 及其同事的 开创性组织病理学研究（Braak，1991） 揭示了阿尔茨海默症中 神经元内 神经纤维缠结的 典型沉积模式 。如下图所示， 从 跨嗅区阶段（Braak阶段I/II） 到 边缘系统阶段（Braak阶段III/IV ）， 最后到 新皮质阶段（Braak阶段V/VI），病理会经历 一种典型的 进展过程 。[18F]flortaucipir （AV-1451 ）研究 发现，在 淀粉样β蛋白异常的 Braak I/II阶段 ，tau沉积的早期增加 已经 可以识别 认知开始恶化的个体 （Chen，2021）​。 记忆能力下降的速度 越 快 ， 整个阿尔茨海默症谱系中tau蛋白的累积速度就越快 （杰克，2020）​。在认知能力未受损的人中 ，随着时间的推移，下颞叶皮层显示出最强的累积 （因塞尔，2023）​。虽然Braak分期系统很好地描述了群体水平的tau扩散 ， 但已有实例表明，个体tau模式并不完全符合 这一模式 （Ossenkoppele，2016）。 因此， 一项针对 tau PET 阳性个体 的大型研究 表明， 不同的 tau 沉积轨迹 与认知障碍的不同演变 有关，这 对于设计 未来的试验可能 很重要 （Vogel，2021）。

布拉克阶段

从0期到4期，整个大脑皮层和皮层下的 [18F]flortaucipir （AV-1451）信号（标准化摄取值比{SUVR}） 均有所增加。0期参与者的tau水平与正常年轻人的水平相当 。1期显示 内侧颞区（Braak I/II 感兴趣区）的tau水平显著升高 。第二阶段 ，外侧颞叶区域 的SUVR值 增加 ；第三阶段 ，Braak III/IV区域（包括下颞叶和侧颞叶）的SUVR值增加幅度更大 。第四阶段 ，[18F]AV-1451 SUVR值显著升高 ，并扩展到新皮质。图片 摘自 Chen等人2021年发表的论文 ，已获得Creative Commons Attribution License许可。

通过采用特定于受试者的 感兴趣区域（ROI）， 而不是 在所有受试者身上 使用 相同的感兴趣区域 进行PET示踪剂分析，可以克服解剖 特定于受试者的 区域异质性和tau 纵向 积累 的 复杂 性 。 实践 证明， 这种方法 可以显著 提高 所有临床组中Tau SUVR 年度 变化的检测率 ，从而 显著减少样本量 （Leuzy，2023） &nbsp ;

MCI/AD的临床试验中是否显示了Tau PET的变化 ？

淀粉样β靶向疗法历来 成效 有限，因此人们开始转向开发tau靶向疗法。目前，人们正在研究几种潜在的tau病治疗策略，例如抗体介导的清除、基因表达的减少和小分子抑制 等（Singh，2024）​。

目前研究的大多数 治疗药物都集中在tau免疫疗法上。早期2期试验中，抗体介导清除法（包括将Tau PET作为探索性终点，例如 zagotenemab、gosuranemab）并未显示Tau PET标准化摄取值比（SUVR）调整后的平均变化有任何显著变化 。 一种 抗体（E2814）在显性遗传性阿尔茨海默氏病参与者中表现出良好的安全性、药代动力学和脑脊液靶点结合特性，目前正在作为3期试验的一部分进行研究，主要结果指标是Tau PET信号的变化 （Zhou，2023）​。

在 基因表达减少方面，反义寡核苷酸（ASO）可能是一种很有前景的治疗方法。一项使用针对tau的反义寡核苷酸（MAPT-RX）的1期研究显示，脑脊液总tau浓度呈剂量依赖性降低趋势 ​（Mummery，2023）​， 而 BIIB080（MAPT-Rx）的二期研究目前正在进行中，初步结果显示，所有评估的大脑区域中的Tau PET信号都有所降低  （Edwards，2023） & nbsp;

据我们所知，目前尚未有将小分子tau抑制剂作为治疗剂并包括Tau PET变化作为最终终点的临床试验结果发表（截至2024年9月）。然而，下一代试验很可能会将Tau PET纳入其中，因为Tau PET被认为对tau靶向临床试验的生物标记物策略至关重要 （Penny，2024）

我们的团队很乐意回答有关MCI和阿尔茨海默氏症中Tau PET纵向变化的问题，或提供有关其他成像服务的具体信息。

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常见问题解答

在AD临床试验中，Tau PET扫描的 典型 频率是多少 ？

Tau PET图像通常如何分析？ & nbsp;

淀粉样蛋白PET图像 是否应该 与Tau PET图像一起采集？

Tau PET 、大脑 葡萄糖代谢 和 神经变性之间是否存在关联？

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