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最后更新日期: 2024年9月26日
作者: Vincent Auclair, M.Sc., Simone P. Zehntner, Ph.D., and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

本资源描述了：

什么是CBD？它与PSP和其他tau蛋白病有何不同？

Tau蛋白病简介
Tau蛋白病是一组神经退行性疾病，其特征是大脑中tau蛋白异常聚集。Tau蛋白是由微管相关蛋白（MAPT）基因编码的主要神经元微管相关蛋白（MAP），可促进微管的组装和稳定（Spillantini，2013）。虽然多种疾病都存在tau蛋白异常这一关键特征，但它们在tau蛋白的积累方式、受影响的大脑区域以及临床表现方面存在差异（Parmera，2022）。根据tau病理学，tau病大致可分为以下三大类（改编自Ganguly，2020）。在本资源中，我们主要关注皮质下变性（CBD）及其与其他tau病（如进行性核上性麻痹（PSP））的比较。

朊病毒病的分级分类

tau蛋白病分级，分为原发性、继发性和地理分类（数据来自 Ganguly，2020， 在知识共享署名许可下）。

CBD的临床特征和诊断
CBD是一种罕见的疾病，通常在生命的第六个十年出现，平均发病年龄为63.5岁，发病年龄从45岁到77岁不等（Wenning，1998 ；Josephs，2006 ；Ling，2010）。它对男性和女性的影响是相同的，通常表现为不对称运动障碍（例如 僵硬、 迟缓和肌阵挛）和认知障碍，例如失语症、记忆丧失和执行功能障碍。 其他症状包括肌张力障碍、失用症和异肢综合征（Grijalvo-Perez，2014）。由于临床症状与其他疾病（如PSP和帕金森病（PD））重叠，且缺乏特定的生前诊断标志物，CBD的诊断仍然是一个挑战（Litvan，1997）。

CBD和PSP中受影响的脑区
CBD和PSP之间的病理差异主要体现在大脑中tau蛋白的分布上。PSP涉及更多的后脑病理，而CBD则表现出更广泛的皮质病理（Dickson，2002）。 PS P主要影响脑干，导致姿势不稳、垂直凝视麻痹和颈部僵硬等症状。相比之下，CBD通常影响大脑皮层和基底神经节，表现出更明显的运动和认知不对称，包括意念运动失用症和异体肢体现象（Armstrong，2013）。

细胞和分子差异：CBD和PSP中的Tau病理学
在细胞水平上，CBD和PSP的特征都是异常高磷酸化tau蛋白的沉积，特别是四重复（4R）tau同工型（Constantinides，2019）。在这两种疾病中，高磷酸化tau蛋白失去了对微管的亲和力，导致微管功能障碍和聚集倾向（Kouri，2011）。对脑提取物的免疫 印 迹显示，CBD和PSP中存在不同的tau片段，这表明不同的蛋白水解途径导致了它们的表型差异（Arai，2004）。

气球状或无色的神经元一度被认为是CBD的特征，但更常见于大脑皮层灰质，较少见于基底神经节（Rebeiz，1967）。然而，最近的研究发现星形胶质细胞斑块是CBD的特征，而簇状星形胶质细胞是PSP的特征（Ferrer，2014 ；Murray，2014）。 此外 ，这些疾病在超微结构上也有不同，例如少突胶质细胞中的缠结体（tau沉积物）（Arima，1997 ；Wakabayashi，1994）。

与其他Tau病：FTD、AD和CTE的比较
CBD和PSP是截然不同的原发性Tau病，但与其他Tau病如额颞叶痴呆（FTD）、阿尔茨海默病（AD）和慢性创伤性脑病（CTE）有相似之处。 FT D通常表现为早发性痴呆，对行为和语言的影响大于运动功能。相比之下，CBD则表现为更多的运动和认知障碍。FTD病理可能涉及tau、TDP-43和/或FUS蛋白，主要影响额叶和颞叶（Mackenzie，2010）。

AD是最常见的tau蛋白病，以渐进性记忆丧失和认知能力下降为特征。与CBD不同的是，AD的tau病理学并非以tau蛋白病为中心，而是同时涉及海马、大脑皮层和其他脑区的淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结（Jack，2013）。 CT E通常与反复头部创伤有关，可出现与CBD或FTD相似的运动和认知症状。然而，CTE中的tau沉积主要发生在皮质沟和血管周围区域，与CBD中的分布不同（Tartaglia，2014）。

CBD虽然与其他tau蛋白病（如PSP、FTD和AD）存在tau蛋白沉积，但具有独特的临床和病理特征，尤其是其不对称运动和认知症状以及tau蛋白病理在皮质和基底神经节中的分布。区分这些tau蛋白病需要仔细分析临床表现、大脑区域受累情况和细胞水平的tau蛋白病理学。为了对这些严重的神经退行性疾病进行早期诊断和制定更好的治疗策略，需要进一步研究和开发生物标记物（Stamelou，2021）。

哪些影像生物标记物可用于区分PSP和CBD？

人们越来越关注开发疾病特异性生物标记物，以帮助预测神经退行性疾病死前诊断的病理。目前，针对Tau病理的疗法正在临床试验中开发（Höglinger，2021）。 因此 ，迫切需要能够在无症状个体或疾病早期阶段检测PSP和CBD病理的诊断生物标记。先进的神经影像技术为PSP和CBD的病理生理机制和临床症状提供了见解（Parmera，2022）。

PSP和CBD 的主要 成像生物标志物包括结构成像方式，如磁共振成像（MRI），以及使用正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）的功能和分子成像（Parmera，2022）。

C BD 通常表现为大脑上部的萎缩，特别是涉及后额叶、顶叶和基底神经节的不对称萎缩。这种模式在患肢的对侧半球通常更为明显。此外，运动严重程度与对侧中央前回和中央后回皮层变薄以及与纹状体体积呈负相关（Upadhyay，2016）。

多模态核磁共振成像（MRI）研究已被用于识别中央基底区（CBD）的结构改变模式，这些模式可能暗示潜在的病理。例如，一项临床病理学研究显示，CBD的灰质损失模式因潜在病理而异（Whitwell，2010）。CBD 患者 死后被诊断为CBD或PSP，其运动前区和辅助运动区出现类似的局灶性萎缩。相比之下，FTD和AD患者的前额颞区和颞顶叶区出现更广泛的灰质损失（Whitwell，2010）。

CBD人群 在12个月内的区域灰质密度 变化 。灰质密度 在统计学上显著的变化 （FDR 阈值=0.05）以 统计参数图 的形式显示 在 解剖MRI模板上 。深紫色和深蓝色区域 是灰质密度损失 最大的区域。

CBD患者往往表现出不对称的前顶叶皮质萎缩，以及胼胝体（CC）中部和后部的变薄（Yamauchi，1998； Dickson，2002）。一项将CBD与PSP患者进行比较的研究发现，CBD患者主要表现出胼胝体萎缩和轻度中脑萎缩。 在这 组患者中，CBD患者的CC表面积比其他组（如PSP和MSA）的患者要小。虽然CC表面积小于470 mm²的敏感性较低（67%），但特异性却很高（95%）（Constantinides，2018）。

另一项研究使用基于体素的分析方法，比较了经尸检证实的PSP和CBD病例中MRI扫描所得的灰质和白质萎缩模式。研究发现CBD患者表现出更明显的皮质灰质萎缩，特别是在后额叶和顶叶区域以及基底神经节（特别是纹状体和苍白球）（Josephs，2008）。 他们 还指出，PSP和CBD之间存在明显差异，CBD患者脑干萎缩不明显（Josephs，2008）。

[18F]FDG PET已被证明可以识别与CBD相关的代谢模式，CBD通常表现为不对称的前顶叶代谢低下（Niethammer，2014）。它通过区分CBD与其他疾病（如AD）来提高诊断的准确性，AD表现出更多的后颞叶代谢低下（Pardini，2019 ；Parmera，2021）。 这种 检测不同代谢特征的能力提高了诊断CBD和相关疾病的特异性。

最近 的研究提高了我们使用神经影像生物标记区分PSP和CBD的能力。结构成像，特别是核磁共振成像（MRI）显示，CBD通常以额顶叶区域不对称萎缩和胼胝体变薄为特征，而PSP则表现出更严重的中脑和脑桥萎缩。基于体素的分析支持这些发现，它突出了CBD中广泛的皮质灰质萎缩，而PSP则是明显的脑干萎缩。

虽然这些成像技术提供了宝贵的见解，但仍需进一步研究以提高其准确性和可靠性。开发非侵入性诊断工具以实现早期检测，仍然是减少对死后确认依赖性的优先事项。

MRS如何用于评估CBD？

磁共振波谱（MRS），特别是质子（1H）MRS ，是一种非侵入性成像技术，可揭示大脑中发生的生化变化。在评估CBD时，MRS主要用于测量关键代谢产物的浓度，这些代谢产物可反映神经元的健康和完整性。MRS中关注的代谢产物包括 ：

  • N - 乙酰天冬氨酸（NAA）：NAA主要存在于神经元中，被认为是神经元和轴突密度的标志物。NAA水平降低表明神经元丢失或功能失调，这是CBD等神经退行性疾病的一个特征（Ross，2004）。
  • 胆 碱 （Cho）：胆碱主要与细胞膜成分有关，参与磷脂的合成和降解。胆碱水平升高可能表明细胞膜更新加快，这可能是神经退行性病变或炎症引起的（Buonocore，2015）。
  • 肌酸（Cre）：肌酸和磷酸肌酸参与能量代谢。通常情况下，肌酸水平是稳定的，常被用作MRS研究的内部参考。然而，在某些病理条件下，肌酸水平可能会波动（Provencher，2001）。
使用1H-MRS光谱获得的代谢物信号

使用 来自 感兴趣区（VOI，蓝色框） 的1H-MRS频谱获取代谢物信号 。MRS频谱反映了 VOI内 所有组织类型和细胞区室的综合信号 。代谢物 通过事先了解其化学性质 ，并 根据已 知标准沿 化学位移轴拟合 峰来识别； 数量以百万分率（ppm）为单位。代谢物 峰（从左到右） 被识别为胆碱（橙色）、肌酸（蓝绿色）、谷氨酸（红色）、 N-乙酰天冬氨酸（NAA，蓝色）和抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA，黑色 ）。 同一颜色的多个箭头 表示 与 同一代谢物 相关的多个峰值 。图中图表 来自 Ip等人2022年的图1， 已获得知识共享署名许可。

对CBD患者进行的多巴胺受体研究证实了代谢物改变的特定模式 ：

  • 多项研究一致表明NAA/肌酸（NAA/Cre）和NAA/胆碱（NAA/Cho）比率降低。 这些 变化在基底神经节、额叶皮层、卵圆中心、顶叶皮层和颞叶皮层等区域尤为明显。在所有研究中，基底神经节都是常见的关注区域，这反映了其在CBD病理学中的重要性（Tedeschi，1997 ；Abe，2000 ；Kizu，2002）。
  • 两项研究报告称额叶皮质的NAA/Cre含量下降，而顶叶皮层和颞回周围区域也出现了代谢物变化。这些变化的不 对 称性，尤其是顶叶皮层的不对称性，有助于将CBD与其他神经退行性疾病区分开来，例如进行性核上性麻痹（PSP）、多系统萎缩（MSA）和额颞叶痴呆（FTD）（Tedeschi，1997； Abe，2000）。

在 帕金森病、PSP和CBD的对比中：

  • C BD 患者在卵圆中心NAA/Cre和扁豆核及顶叶皮层NAA/Cho的含量显著降低，尤其是与受影响最严重的侧相反侧。这一观察结果表明，MRS可以检测这些区域神经元丢失和膜更新的特定模式，从而有助于区分CBD与其他疾病（Tedeschi，1997）。
  • 在代谢物比率方面，帕金森病患者与对照组之间 没有 显著差异，这表明MRS可能更适合用于区分CBD、帕金森病和PSP。

虽然MRS能够提供CBD患者大脑局部代谢和神经元健康状况的宝贵数据，但使用1H-MRS区分个体患者的能力仍然有限。然而，该技术能够检测皮层和皮层下受累的不同模式，这支持其在CBD和其他神经退行性疾病诊断评估中的作用。

我们的团队将很乐意回答任何有关成像生物标记的问题，以区分CBD和其他Tau蛋白病，或提供有关我们其他成像服务的具体信息。

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将CBD与其他tau蛋白病区分开有什么好处？

需要多少个科目 才能检测出CBD的治疗效果？

在CBD中，大脑萎缩在什么时期 会变得明显？

如何使用MRS测定代谢物浓度？

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