Biomarqueurs d'imagerie pour distinguer la CBD des autres tauopathies
Vue d'ensemble des biomarqueurs d'imagerie cérébrale permettant d'identifier les sujets atteints de dégénérescence corticobasale (CBD) et de leur utilisation dans le cadre d'essais cliniques de traitements modificateurs de la maladie.
Qu'est-ce que la CBD et en quoi est-elle différente de la PSP et des autres tauopathies?
Introduction aux tauopathies
Les tauopathies sont un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées par l'agrégation anormale de la protéine tau dans le cerveau. La protéine tau est la principale protéine neuronale associée aux microtubules (MAP) codée par le gène de la protéine associée aux microtubules (MAPT), et elle favorise l'assemblage et la stabilisation des microtubules (Spillantini, 2013). Bien que de nombreuses maladies partagent cette caractéristique clé de la tau anormale, elles diffèrent dans la façon dont la tau s'accumule, les régions du cerveau touchées et leurs manifestations cliniques (Parmera, 2022). Les tauopathies peuvent être généralement classées selon la pathologie tau en trois groupes principaux, comme illustré ci-dessous (adapté de Ganguly, 2020). Dans cette ressource, nous nous concentrons principalement sur la dégénérescence corticobasale (CBD) et sur sa comparaison avec d'autres tauopathies, telles que la paralysie supranucléaire progressive (PSP).
Classification hiérarchique des tauopathies, divisée en catégories primaire, secondaire et géographique (figure dérivée de Ganguly, 2020, sous la licence Creative Commons Attribution License).
Caractéristiques cliniques et diagnostic de la CBD
La CBD est une maladie rare qui se manifeste généralement au cours de la sixième décennie de la vie, avec un âge moyen d'apparition de 63,5 ans, allant de 45 à 77 ans (Wenning, 1998; Josephs, 2006; Ling, 2010). Elle touche autant les hommes que les femmes et se manifeste souvent par des troubles moteurs asymétriques (raideur, lenteur et myoclonie) et des troubles cognitifs tels que l'aphasie, la perte de mémoire et les dysfonctionnements exécutifs. Les autres symptômes comprennent la dystonie, l'apraxie et le syndrome des membres étrangers (Grijalvo-Perez, 2014). En raison du chevauchement clinique avec d'autres troubles, tels que la PSP et la maladie de Parkinson (PD), ainsi que de l'absence de marqueurs diagnostiques spécifiques pré-mortem, le diagnostic de la CBD reste un défi (Litvan, 1997).
Régions cérébrales affectées dans la CBD et la PSP
Les différences pathologiques entre la CBD et la PSP se reflètent principalement dans la distribution de la protéine tau dans le cerveau. La PSP implique davantage de pathologie du cerveau postérieur, tandis que la CBD présente une pathologie corticale plus étendue (Dickson, 2016). La PSP affecte principalement le tronc cérébral, entraînant des symptômes tels que l'instabilité posturale, la paralysie du regard vertical et la raideur de la nuque. En revanche, la CBD affecte généralement le cortex et les ganglions de la base et se manifeste par des asymétries motrices et cognitives plus prononcées, notamment une apraxie idéomotrice et des phénomènes de membres étrangers (Armstrong, 2013).
Différences cellulaires et moléculaires : Pathologie tau dans la CBD et la PSP
Au niveau cellulaire, la CBD et la PSP se caractérisent toutes deux par le dépôt d'une protéine tau anormalement hyperphosphorylée, en particulier l'isoforme tau à quatre répétitions (4R) (Constantinides, 2019). Dans les deux maladies, la protéine tau hyperphosphorylée perd son affinité pour les microtubules, ce qui entraîne un dysfonctionnement des microtubules et une propension à l'agrégation (Kouri, 2011). L'immunoblotage d'extraits de cerveau montre des fragments de tau différents dans la CBD et la PSP, ce qui suggère des voies protéolytiques divergentes contribuant à leurs différences phénotypiques (Arai, 2004).
Les neurones ballonnés ou achromatiques, autrefois considérés comme pathognomoniques de la CBD, se trouvent plus fréquemment dans la matière grise corticale et moins fréquemment dans les ganglions de la base (Rebeiz, 1967). Cependant, des recherches récentes ont identifié les plaques astrocytaires comme une caractéristique de la CBD, tandis que les astrocytes en touffes sont caractéristiques de la PSP (Ferrer, 2014; Murray, 2014). En outre, les corps enroulés - dépôts de tau dans les oligodendrocytes - diffèrent d'un point de vue ultrastructurel entre ces maladies (Arima, 1997; Wakabayashi, 1994).
Comparaison avec d'autres tauopathies : FTD, MA et CTE
Bien que la CBD et la PSP soient des tauopathies primaires distinctes, elles présentent des similitudes avec d'autres tauopathies telles que la démence frontotemporale (FTD), la maladie d'Alzheimer (MA) et l'encéphalopathie traumatique chronique (CTE). La DFT se manifeste généralement par une démence précoce qui affecte davantage le comportement et le langage que les fonctions motrices. En revanche, la CBD se caractérise par des déficiences motrices et cognitives plus importantes. La pathologie de la DFT peut impliquer les protéines tau, TDP-43 et/ou FUS, affectant principalement les lobes frontaux et temporaux (Mackenzie, 2010).
La MA, la tauopathie la plus courante, se caractérise par une perte progressive de la mémoire et un déclin cognitif. Contrairement à la MH, où la pathologie tau est centrale, la MA implique à la fois des plaques amyloïdes-β et des enchevêtrements neurofibrillaires dans l'hippocampe, le cortex cérébral et d'autres régions du cerveau (Jack, 2013). La CTE, souvent associée à des traumatismes crâniens répétés, peut présenter des symptômes moteurs et cognitifs similaires à ceux de la CBD ou de la FTD. Cependant, les dépôts de tau dans la CTE se produisent principalement dans la profondeur des sillons corticaux et des régions périvasculaires, ce qui diffère de la distribution dans la CBD (Tartaglia, 2014).
Bien qu'elle partage les dépôts de tau avec d'autres tauopathies, telles que la PSP, la DFT et la MA, la CBD présente des caractéristiques cliniques et pathologiques distinctes, notamment en ce qui concerne les symptômes moteurs et cognitifs asymétriques et la répartition de la pathologie tau dans le cortex et les ganglions de la base. La différenciation de ces tauopathies nécessite une analyse minutieuse de la présentation clinique, de l'atteinte des régions cérébrales et de la pathologie tau au niveau cellulaire. Des recherches supplémentaires et le développement de biomarqueurs sont nécessaires pour un diagnostic plus précoce et de meilleures stratégies de traitement pour ces maladies neurodégénératives graves (Stamelou, 2021).
Quels biomarqueurs d'imagerie peuvent être utilisés pour distinguer la PSP de la CBD?
Le développement de biomarqueurs spécifiques à la maladie pour aider à prédire la pathologie en vue du diagnostic ante mortem des maladies neurodégénératives suscite un intérêt croissant. Des thérapies ciblant la pathologie Tau font actuellement l'objet d'essais cliniques (Höglinger, 2021). Il existe donc un besoin pressant de biomarqueurs diagnostiques capables de détecter la pathologie de la PSP et de la CDB chez les individus présymptomatiques ou pendant les premières phases de la maladie. Les techniques avancées de neuro-imagerie ont permis de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques et les symptômes cliniques associés à la PSP et à la CBD (Parmera, 2022).
Les principaux biomarqueurs d'imagerie qui ont été étudiés pour la PSP et la CBD comprennent des modalités d'imagerie structurelle, telles que l'imagerie par résonance magnétique (IRM), et l'imagerie fonctionnelle et moléculaire utilisant la tomographie par émission de positons (TEP) et la tomographie par émission monophotonique (SPECT) (Parmera, 2022).
La CBD se manifeste typiquement par des formes d'atrophie supratentorielles, en particulier des formes asymétriques impliquant le lobe frontal postérieur, le lobe pariétal supérieur et les ganglions de la base. Ce schéma est souvent plus prononcé dans l'hémisphère controlatéral au membre le plus affecté. En outre, il a été constaté que la sévérité motrice présentait une corrélation négative avec l'amincissement cortical controlatéral dans les gyri précentraux et postcentraux et avec le volume du putamen (Upadhyay, 2016).
Des études IRM multimodales ont été utilisées pour identifier les modèles d'altérations structurelles de la CDB qui peuvent suggérer une pathologie sous-jacente. Par exemple, une étude clinicopathologique a indiqué que les modèles de perte de matière grise dans le CBD diffèrent en fonction de la pathologie sous-jacente (Whitwell, 2010). Les personnes atteintes de CBD qui ont ensuite été diagnostiquées post-mortem avec une CBD ou une PSP présentaient une atrophie focale similaire dans les aires motrices prémotrices et supplémentaires. En revanche, les patients atteints d'une DFT ou d'une MA sous-jacente présentaient une perte de matière grise plus importante dans les régions frontotemporales et temporo-pariétales, respectivement (Whitwell, 2010).
Changements dans la densité de la matière grise régionale sur une période de 12 mois dans une population CBD. Les changements statistiquement significatifs (seuil FDR = 0,05) de la densité de la matière grise sont illustrés par des cartes statistiques paramétriques superposées à un modèle IRM anatomique. Les régions violet foncé et bleu foncé présentent la plus grande perte de densité de matière grise.
Les patients atteints de CBD ont tendance à présenter une atrophie corticale frontopariétale asymétrique, ainsi qu'un amincissement du corps calleux moyen et postérieur (Yamauchi, 1998; Dickson, 2002). Une étude comparant la CBD à une cohorte de PSP caractérisée par une atrophie sévère du mésencéphale et du pons a montré que les patients atteints de CBD présentaient principalement une atrophie du corps calleux et une légère atrophie du mésencéphale. Dans cette cohorte, les patients atteints de CBD présentaient une diminution de la surface du corps calleux par rapport à d'autres groupes (tels que la PSP et la MSA). Une surface du corps calleux inférieure à 470 mm² était hautement spécifique (95 %) de la maladie de CBD, bien qu'elle manquât de sensibilité (67 %) (Constantinides, 2018).
Une autre étude, utilisant une analyse basée sur le voxel, a comparé les schémas d'atrophie de la matière grise et de la matière blanche dérivés des IRM dans les cas de PSP et de CBD confirmés par l'autopsie. Elle a révélé que la CBD présentait une atrophie plus importante de la matière grise corticale, en particulier dans les régions frontales et pariétales postérieures et dans les ganglions de la base (notamment le putamen et le pallidum) (Josephs, 2008). Ils ont également noté une différence marquée entre la PSP et la CBD dans l'absence d'atrophie du tronc cérébral dans la CBD (Josephs, 2008).
Il a été démontré que la TEP au [18F]FDG permet d'identifier les schémas métaboliques liés à la CBD, qui présente souvent un hypométabolisme frontopariétal asymétrique (Niethammer, 2014). Elle améliore la précision du diagnostic en distinguant la CBD d'autres pathologies, telles que la MA, qui présente un hypométabolisme temporo-pariétal plus postérieur (Pardini, 2019; Parmera, 2021). Cette capacité à détecter des signatures métaboliques distinctes améliore la spécificité du diagnostic de la CBD et des troubles apparentés.
Des études récentes ont amélioré notre capacité à distinguer la PSP de la CBD à l'aide de biomarqueurs de neuro-imagerie. L'imagerie structurelle, en particulier l'IRM, révèle que la CBD est typiquement marquée par une atrophie asymétrique dans les régions frontopariétales et un amincissement du corps calleux, tandis que la PSP présente une atrophie plus sévère dans le mésencéphale et le pons. L'analyse basée sur les voxels confirme ces résultats en mettant en évidence une atrophie importante de la matière grise corticale dans la CBD, contrairement à l'atrophie importante du tronc cérébral dans la PSP.
Bien que ces techniques d'imagerie offrent des informations précieuses, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour améliorer leur précision et leur fiabilité. La mise au point d'outils de diagnostic non invasifs pour la détection précoce reste une priorité pour réduire la dépendance à l'égard de la confirmation post-mortem.
Comment la MRS est-elle utilisée pour évaluer la CBD?
La spectroscopie par résonance magnétique (MRS), en particulier la MRS du proton (1H), est une technique d'imagerie non invasive qui permet de comprendre les changements biochimiques qui se produisent dans le cerveau. Dans le contexte de l'évaluation de la CBD, la MRS est principalement utilisée pour mesurer les concentrations de métabolites clés, qui sont indicatifs de la santé et de l'intégrité des neurones. Les métabolites d'intérêt dans la MRS sont les suivants:
- N-Acétyl Aspartate (NAA) : Principalement présent dans les neurones, le NAA est considéré comme un marqueur de la densité neuronale et axonale. Des niveaux réduits de NAA suggèrent une perte ou un dysfonctionnement neuronal, ce qui est une caractéristique des maladies neurodégénératives, telles que la CBD (Ross, 2004).
- Choline (Cho) : La choline est principalement associée aux constituants des membranes cellulaires et intervient dans la synthèse et la dégradation des phospholipides. Des niveaux élevés de choline peuvent indiquer un renouvellement accru des membranes, qui peut résulter de processus neurodégénératifs ou d'une inflammation (Buonocore, 2015).
- Créatine (Cre) : La créatine et la phosphocréatine sont impliquées dans le métabolisme énergétique. Généralement, les niveaux de créatine sont stables et souvent utilisés comme référence interne dans les études de MRS. Cependant, les niveaux de créatine peuvent fluctuer dans certaines conditions pathologiques (Provencher, 2001).
Les signaux des métabolites sont acquis à l'aide d'un spectre 1H-MRS à partir d'un volume d'intérêt (VOI, boîte bleue). Le spectre SRM reflète le signal composite de tous les types de tissus et de compartiments cellulaires à l'intérieur du VOI. Les métabolites sont identifiés grâce à la connaissance préalable de leurs propriétés chimiques et à l'ajustement des pics le long de l'axe de déplacement chimique par rapport à des normes connues ; les quantités sont mesurées en parties par million (ppm). Les pics des métabolites sont identifiés (de gauche à droite) comme appartenant à la choline (orange), à la créatine (sarcelle), au glutamate (rouge), au N-acétyl aspartate (NAA, bleu) et au neurotransmetteur inhibiteur qu'est l'acide γ-aminobutyrique (GABA, noir). Les flèches multiples de même couleur indiquent les multiples pics associés au même métabolite. Le graphique de la figure est dérivé de la figure 1, Ip et al., 2022, sous la licence Creative Commons Attribution License).
La recherche impliquant la SRM chez les patients atteints de CBD a mis en évidence des schémas spécifiques d'altération des métabolites:
- La diminution des rapports NAA/Créatine (NAA/Cre) et NAA/Choline (NAA/Cho) a été signalée de manière cohérente dans toutes les études. Ces changements sont particulièrement observés dans des régions telles que les ganglions de la base, le cortex frontal, le centrum semiovale, le cortex pariétal et le cortex périsylvien. Les ganglions de la base sont une région d'intérêt commune à toutes les études, ce qui reflète leur importance dans la pathologie de la CBD (Tedeschi, 1997; Abe, 2000; Kizu, 2002).
- Deux études ont fait état d'une diminution du NAA/Cre dans le cortex frontal, tandis que le cortex pariétal et les régions périsylviennes présentaient également des altérations des métabolites. L'asymétrie de ces changements, en particulier dans le cortex pariétal, aide à différencier la CBD d'autres troubles neurodégénératifs, tels que la paralysie supranucléaire progressive (PSP), l'atrophie des systèmes multiples (MSA) et la démence frontotemporale (FTD) (Tedeschi, 1997; Abe, 2000).
Dans les comparaisons entre la maladie de Parkinson, la PSP et la CBD:
- Les patients atteints de CBD présentaient une réduction significative de NAA/Cre dans le centrum semiovale et de NAA/Cho dans le noyau lentiforme et le cortex pariétal, en particulier du côté contralatéral au côté le plus affecté. Cette observation suggère que la SRM peut détecter des modèles spécifiques de perte neuronale et de renouvellement des membranes dans ces régions, ce qui pourrait aider à différencier la maladie de Crohn d'autres troubles (Tedeschi, 1997).
- Aucune différence significative n'a été trouvée entre les patients atteints de la maladie de Parkinson et les sujets témoins en ce qui concerne ces rapports de métabolites, ce qui suggère que la SRM pourrait être plus utile pour distinguer la maladie de Parkinson de la maladie de Parkinson et de la maladie de Parkinson.
Bien que la SRM fournisse des données précieuses sur le métabolisme cérébral régional et la santé neuronale dans la CBD, la capacité à différencier les patients individuels à l'aide de la SRM-1H reste limitée. Cependant, la capacité de la technique à détecter des modèles distincts d'atteinte corticale et sous-corticale renforce son rôle dans l'évaluation diagnostique de la maladie de Crohn et potentiellement d'autres maladies neurodégénératives.
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