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最后更新日期: 2024年9月26日
作者: Simone P. Zehntner, Ph.D. and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

本资源描述： 

为什么 在PSP的临床试验中使用神经影像学？

神经 影像学可用于非侵入性地研究PSP患者大脑的结构、功能和分子变化（De Natale，2023 ）。在临床试验中，脑成像可用于改善患者选择、监测安全性、跟踪疾病进展和潜在治疗效果（Whitwell，2023 ）。

PSP临床试验的多模态成像策略
在临床试验中使用神经成像技术需要考虑许多重要因素，以确保获得准确、可靠且有意义的结果。成像方式的选择至关重要，结构成像（如 MRI）用于详细的神经解剖学，核医学成像（如 SPECT、PET）用于评估大脑活动、代谢变化和分子信息。 成像方案的标准化和严格的质量控制对于在不同地点和时间点保持一致至关重要。神经成像通过特定的生物标记物识别合适的参与者，从而帮助选择患者，使研究人群更加同质，并能够根据疾病分期、严重程度和/或生物标记物特征进行分层。通过基线和后续扫描，可以追踪大脑结构、功能和分子标记随时间推移的纵向变化，从而有助于监测疾病进展和治疗效果。成像生物标记可提供治疗反应的早期指标，有助于在临床症状改变之前评估疗效。此外，神经成像通过检测治疗对大脑结构和功能的不良影响，可提高安全性监测。

用于评估PSP的成像生物标记包括：评估大脑区域萎缩的MRI结构容积测量，特别是中脑；评估大脑皮层灰质萎缩的 皮质厚度测量；评估白质和结构变化的扩散MRI ；评估中脑结构和分子变化的神经黑质MRI；量化病理tau物种积累 的tau PET；以及 识别多巴胺 能终末密度变化 的 DaTscan SPECT 或DaT PET。

神经影像学协议和流程的标准化
图像采集和处理/分析协议和流程的统一有助于确保不同成像地点和研究的一致性和可靠性。在研究的图像采集和图像处理/分析阶段，必须考虑关键因素。

图像采集

成像参数

  • 标准化MRI参数，如磁场强度（如1.5T 、3T）、序列类型（如T1加权、T2加权、扩散加权成像）、切层厚度和体素大小。
  • 标准化放射性示踪剂的类型、注射剂量和注射后扫描的时间。

扫描程序

  • 确保患者姿势一致，避免图像采集出现偏差。
  • 标准化扫描前的准备工作，例如PET扫描前的禁食状态或MRI扫描中造影剂的使用。

现场培训和认证

  • 对所有站点的人员进行培训并颁发证书，确保他们遵循标准化协议，确保图像采集和处理的一致性。
  • 使用标准体模（具有已知属性的标准化物体）定期监测扫描仪性能。该策略有助于检测和纠正任何与预期性能的偏差。

图像处理与分析

质量控制（QC）

  • 质量控制可确保整个研究过程中神经影像数据的完整性和一致性。
  • 在采集过程中实时监控图像质量，以便立即识别并解决诸如患者移动或其他伪影之类的问题，并在方案中纳入重复扫描。
  • 在采集后和处理后使用自动和手动质量控制检查，以评估源图像质量和图像处理质量。

量化方法

  • 神经影像数据的精确、可靠量化对于临床试验中的有效分析至关重要。
  • 标准化预处理步骤，如运动校正、空间归一化和强度归一化，以确保数据可比性。
  • 使用经过验证的算法进行脑组织分割（例如灰质、白质、脑脊液）和图像配准，以实现标准化解剖空间。

测试-再测试可靠性

  • 进行测试-再测试研究，以评估成像测量的可靠性。这种方法包括在相同条件下对同一参与者进行多次扫描，并评估结果的一致性。

哪些核磁共振成像生物标记可用于评估PSP的纵向变化 ？

中脑萎缩是PSP的经典特征，传统上通过中脑上部的蜂鸟征（Groschel，2006）、丘脑上部的米老鼠征（Page，2020）和中脑前后的线径 以及 晨曦标志（Morning Glory Sign）作为中脑盖板外侧凸缘的缺失（Adachi，2004 ）。这些特征可以通过评估皮层下结构的体积变化来量化，特别是中脑、脑桥和小脑脚（SCP）的萎缩，以及同时发生的脑室扩大 。

大脑结构变化可通过平面测量进行量化，例如中脑与脑桥比值或磁共振帕金森指数（MRPI）以及改进后的MRPI 2.0（Quattrone，2018）。纵向研究利用MRPI指标的变化来追踪中脑大小和形状的变化，并监测疾病进展（Picillo，2020 ）。Sjostrom等人 扩展了这一工作，描述了中脑体积3D评估的使用，该评估在区分PSP和PD患者方面比平面测量效果更好（Sjostrom，2020）。

PSP患者磁共振波谱指数（MRPI）

中脑萎缩可以通过中脑的平面测量来量化，特别是磁共振帕金森指数（MRPI）。图中显示的是一名PSP患者的病例，体积为填充区域，宽度为红线。MRPI = [(P/M) x (MCP/SCP)]，其中P = 中矢状面中的脑桥面积（红色区域），M = 中矢状面中的中脑面积（棕色区域），MCP = 中小脑脚平均宽度，SCP = 上小脑脚平均宽度。更新后的MRPI 2.0 = MRPI x (V3 / FH)，其中V3 = 轴向图像上第三脑室前后囟门水平平均宽度（取三次测量值），FH = 轴向图像上前囟门到后囟门平面最大左到右额角宽度。

许多核磁共振成像生物标记物已被广泛用于识别和诊断PSP患者（Oba，2005），以及帮助追踪疾病进展（Picillo，2020），并可能被纵向用于评估治疗干预的效果（Whitwell，2017）。

皮层下结构的体积变化

Messina等人（Messina，2011 ） 和其他研究人员发现，丘脑萎缩仅发生在PSP患者身上，而PSP和MSA-P患者的脑室系统均出现明显肥大（Whitwell，2007 ；Messina，2011 ；Albrecht，2019 ）。 这一发现表明，结构体积测量法能够区分PSP患者和其他形式的帕金森症患者 。Whitwell等人 还证实，中脑的纵向萎缩与临床PSP评分的进展相关（Whitwell，2019）。临床进展的 其他 方面，例如语言和流利度测试分数下降，与尾状核萎缩有关（Agosta，2010），而PSP患者纹状体萎缩则与冷漠和行为障碍有关（Josephs，2008）。

 

皮质厚度

皮质萎缩主要发生在额叶和颞叶，这种萎缩可以区分CBD和PSP患者（Whitwell，2007）。 Whit well及其同事还发现，通过测量大脑皮层厚度，可以区分PSP的不同类型，并可靠地追踪疾病随时间推移的进展（Whitwell，2019 ）。Agosta等人利用体素形态计量学（VBM）技术 ， 对PSP相关的皮层和皮层下萎缩的具体模式进行了深入研究， 有助于将其与其他神经退行性疾病区分开来（Agosta，2010）。

 

扩散（DTI）

D TI可以评估白质束的微观结构变化 ，Agosta等人 发现，白质束损伤会影响PSP的运动、认知和行为症状（Agosta，2014）。 这项研究得出结论，DTI对运动障碍的诊断具有高度的敏感性和特异性，有助于早期诊断，并区分和细分PSP和其他运动障碍。

 

神经黑素和铁成像

对神经黑素和铁沉积敏感的先进核磁共振序列，如磁化率加权成像（SWI）或定量磁化率成像（QSM），可以追踪PSP患者受累区域铁沉积的变化（Mazzucchi，2019）。与帕金森病患者和对照组相比， PSP患者神经黑素敏感的黑质区和脑中体积明显较小 。谷口等人 发现，在体积分析中加入神经黑素敏感的MRI分析，诊断准确性会得到提高（谷口，2018）。因此，将神经黑素敏感的MRI和脑中体积分析相结合，可能有助于区分PSP和PD。

哪些 脑部PET和SPECT成像生物标记物已经过PSP评估？

PET成像生物标记被广泛用于PSP的评估（Strobel，2023）。Tau PET成像与PSP特别相关，PSP是一种4R tau病（Saint-Aubert，2017 ；Jin，2023 ；Mena，2023）。示踪剂如[11C]PBB3、[18F]THK-5351（Ishiki， 2 017 ；Harada 2016）和[18F]AV-1451（flortaucipir）（Mena，2023）等示踪剂可用于可视化并量化大脑中的tau病理，特别是苍白球、中脑和额叶皮层等区域。

Madetko-Alster等人 发现，血糖控制不佳且血糖波动性高与PSP和CBS患者内侧颞叶萎缩加剧有关，同时认知能力也会恶化（Madetko-Alster，2024）。 这项 研究确定了葡萄糖代谢在PSP和CBS患者中的重要性。[18F]-2-氟-2-脱氧葡萄糖（FDG）PET用于评估大脑中的葡萄糖代谢。在PSP中，通常在中脑、额叶和前额叶区域观察到葡萄糖代谢的显着减少（Black，2024）。

[11C]PK11195是一种放射性示踪剂，可与活化小胶质细胞中表达的转运蛋白（TSPO）结合，从而实现神经炎症的可视化。使用[11C]PK11195的研究发现，与健康对照组相比，PSP患者丘脑、纹状体和苍白球中的结合度增加，并显示神经炎症标记物的结合与认知表现和疾病严重程度之间存在显著关联（Strobel，2023）。 也有 迹象表明，[11C]PK11195结合与tau放射性示踪剂[18F]AV-1451之间存在统计学上的显著相关性（Strobel，2023），这表明tau积累增加与神经炎症之间的关系。

PSP患者通常会出现DatScan结合度广泛且对称降低的现象。最近一项比较PD和非典型帕金森病（CBD、MSA-P和PSP）的DatScan分析表明，DaTscan有助于区分CBD和PSP，但无法明确区分PD、MSA-P和PSP（Constantinides，2023）。

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常见问题解答

获取T1、T2和DTI图像的典型扫描时间是多少？

需要多少个受试者才能检测出治疗效果？

PSP患者的大脑会在什么时期 出现明显萎缩 ？

PSP成像研究中使用了哪些tau PET示踪剂？

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