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最終更新日: 2024年9月26日
著者: Simone P. Zehntner, Ph.D. and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

この資料では、以下の内容について説明しています。

なぜPSPの臨床試験で神経画像診断を用いるのでしょうか ？

神経 画像診断法は、PSP患者の脳に生じる構造的、機能的、および分子レベルの変化を非侵襲的に調査するために使用することができます（De Natale, 2023 ）。臨床試験では、脳画像診断は患者選択の改善、安全性のモニタリング、および疾患の進行と潜在的な治療効果の追跡に役立ちます（Whitwell, 2023 ）。

PSP臨床試験におけるマルチモダリティイメージング戦略
臨床試験で神経画像を使用するには、正確で信頼性が高く、意義のある結果を確保するために、多くの重要な考慮事項があります。 イメージングモダリティの選択は極めて重要であり、 詳細な神経解剖学には構造画像 （MRIなど）が、 脳の活動、代謝変化、分子情報を評価するには 核医学画像 （SPECT、PETなど） が使用されます。 異なる施設や時点での一貫性を維持するためには、画像プロトコルの標準化と厳格な品質管理が不可欠です。 ニューロイメージングは、特定のバイオマーカーによって適切な被験者を特定することで、より均質な研究対象集団の形成を可能にし、疾患の段階、重症度、および/またはバイオマーカープロファイルに基づく層別化を可能にします。ベースラインとフォローアップのスキャンにより、疾患の進行と治療効果のモニタリングが容易になり、脳の構造、機能、および分子マーカーの長期的な変化を追跡することが可能になります。 イメージングバイオマーカーは、治療反応の早期指標を提供し、臨床症状が変化する前に効果を評価するのに役立ちます。 さらに、神経画像は、脳の構造と機能に対する有害な治療効果を検出することで、安全性モニタリングを強化します。

PSPの評価に使用されるイメージングバイオマーカーには、脳全体、特に中脳の局所萎縮を評価するためのMRI構造体積測定、皮質の灰白質萎縮 を評価するための皮質厚測定、白質および構造変化 を評価するための拡散MRI 、中脳の構造および分子変化を評価するための神経メラニンMRI、病理学的タウ種の蓄積 を定量化するためのタウPET、ドーパミン作動性終末密度の 変化を特定するための DaTscan SPECT またはDaT PETなどがあります 。

神経画像プロトコルおよび手順の標準化
画像取得および処理/分析プロトコルおよび手順の調和は、画像取得施設および研究全体にわたって一貫性と信頼性を確保するのに役立ちます。 研究の画像取得および画像処理/分析の両段階において、重要な側面を考慮する必要があります。

画像取得

画像パラメータ

  • 磁場強度（例：1.5T 、3T）やシーケンスの種類（例：T1強調画像、T2強調画像、拡散強調画像）、スライス厚、ボクセルサイズなどのMRIパラメータを標準化します。
  • 放射性トレーサーの種類、注入量、注入後のスキャン実施時期を標準化します。

スキャン手順

  • 画像取得におけるばらつきを避けるため、患者の位置決めを常に一定にします。
  • PETスキャン前の絶食状態や、MRIでの造影剤の使用など、スキャン前の準備を標準化します。

現場でのトレーニングと認定

  • すべての施設でスタッフを訓練し、認定することで、標準化されたプロトコルに従うようにし、画像の取得と処理の一貫性を確保します。
  • ファントムスキャン（特性が既知の標準化された物体）を使用して、スキャナーの性能を定期的に監視します。この戦略により、期待される性能からの逸脱を検知し、修正することができます。

画像処理および解析

品質管理（QC）

  • 品質管理は、研究全体を通じて神経画像データの整合性と一貫性を確保します。
  • 収集中の画質をリアルタイムでモニタリングし、患者の動きやその他のアーチファクトなどの問題を即座に特定して対処し、プロトコルに繰り返しスキャンを含めます。
  • 取得後および後処理後に自動および手動のQCチェックを行い、ソース画像の品質と画像処理の品質を評価します。

定量方法

  • 臨床試験における有意義な分析には、神経画像データの正確かつ信頼性の高い定量化が不可欠です。
  • 動き補正、空間正規化、強度正規化などの前処理手順を標準化し、データの比較可能性を確保します。
  • 脳組織のセグメンテーション（灰白質、白質、脳脊髄液など）と標準化された解剖学的空間への画像レジストレーションには、検証済みのアルゴリズムを使用します。

テスト-リテスト信頼性

  • 画像測定の信頼性を評価するために、テストと再テストの研究を実施します。このアプローチでは、同じ被験者を同じ条件下で複数回スキャンし、結果の一貫性を評価します。

PSPにおける経時的変化を評価するために使用できるMRIバイオマーカーは ？

中脳萎縮はPSPの典型的な特徴であり、従来、中脳上部のハミングバードサイン（Groschel, 2006）、上丘のレベルにおける中脳の前後径のミッキーマウスの外観（Page, 2020）、 および 中脳被蓋部の外側凸縁の損失として知られるモーニンググローリーサイン（Adachi, 2004 ）です。これらの特徴は、特に中脳、橋、上小脳脚（SCP）の萎縮、および同時に起こる脳室の拡大を伴う皮質下の構造の容積変化を評価することで定量化できます 。

脳の構造的変化は、中脳と橋の比率や、磁気共鳴パーキンソニズム指数（MRPI）および改良版MRPI 2.0（Quattrone、2018年）などの平面測定法を用いて定量化することができます。縦断的研究では、MRPI指標の変化を用いて中脳の大きさや形状の変化を追跡し、疾患の進行をモニタリング しています（Picillo, 2020 ）。Sjostromらは、 この研究を発展させ、 PSP患者とPD患者を区別する際に、平面計測よりも優れた性能を発揮する中脳容積の3D評価の使用について説明しています（Sjostrom, 2020）。

PSP患者の磁気共鳴画像法によるパーキンソン指数（MRPI）

中脳萎縮は、中脳の平面測定、特に磁気共鳴パーキンソニズム指数（MRPI）によって定量化することができます。 個々のPSP患者の図では、体積は塗りつぶされた領域、幅は赤い線で示されています。MRPI = [(P/M) x (MCP/SCP)]、ここでP = 中矢状面における橋の面積（赤色の領域）、M = 中矢状面における中脳の面積（茶色の領域）、MCP = 中小脳脚の平均幅、SCP = 上小脳脚の平均幅。MRPI 2.0の更新値 = MRPI x (V3 / FH) ここで、V3 = 前交連および後交連のレベルにおける軸位画像上の第3脳室の平均幅（3つの測定値から）、FH = 前交連から後交連の平面における軸位画像上の前角の最大幅（左右方向）。

多数のMRIバイオマーカーが、PSP患者の特定と診断（Oba, 2005）に広く使用されているだけでなく、疾患の進行を追跡するのにも役立ちます（Picillo, 2020）。また、治療介入の効果を評価するために経時的に使用されることもあります（Whitwell, 2017）。

皮質下構造における容積変化

メッシーナら（Messina, 2011 ） およびその他の研究者は、視床の萎縮はPSP患者のみに起こる一方で、脳室系ではPSPおよびMSA-P患者の両方で著しい肥大が観察されることを明らかにしました（Whitwell, 2007;Messina, 2011;Albrecht, 2019 ）。 この観察結果は、PSP患者を他のパーキンソニズムと区別する構造体積測定法の能力を示しています 。また、Whitwell らは 、縦断的な中脳萎縮が臨床的PSP評価スコアの進行と相関することを実証しました（Whitwell, 2019）。また、言語能力や流暢性テストのスコアの悪化といった臨床的進行の 他の 側面は、尾状核の萎縮と相関関係にあることが示されています（Agosta, 2010）。また、被殻の萎縮はPSP患者における無気力および行動障害と関連していることが示されています（Josephs, 2008）。

 

皮質の厚さ

主に前頭葉と側頭葉における皮質の萎縮は、CBD患者とPSP患者を区別する指標となることが示されています（Whitwell, 2007）。また、 Whit well氏らは、皮質の厚さの測定により、 PSPの異なる病型を区別でき、長期間にわたる病気の進行を確実に追跡できることも示しています（Whitwell, 2019 ）。Agosta氏らは、ボクセルベースの形態計測（VBM）を活用し 、 PSPに関連する皮質および皮質下の萎縮の特定のパターンに関する洞察を提供し、 PSPを他の神経変性疾患と区別するのに役立ちました（Agosta, 2010）。

 

拡散（DTI）は、

D TIは白質線維の微細構造の変化を評価することができ 、Agosta 氏らは WM線維の損傷がPSPの運動、認知、および行動の症状に影響を与えることを示しました（Agosta, 2014）。 この研究では、DTIは運動障害の診断に高い感度と特異性を有し、早期診断を促進し、PSPと他の運動障害の鑑別や亜分類を可能にすると結論づけました。

 

神経メラニンと鉄の画像化

神経メラニンや鉄沈着に敏感な高度なMRIシーケンス、例えば、感受性強調画像（SWI）や定量的感受性マッピング（QSM）は、PSPの影響を受けた領域における鉄の蓄積の変化を追跡することができます（Mazzucchi, 2019）。神経メラニンに敏感な黒質領域と中脳容積は、 PSP患者ではパーキンソン病患者および対照群と比較して有意に小さいことが示されています 。谷口らは 、容積測定分析に神経メラニンに敏感なMRI分析を追加することで、診断精度が向上することを示しています（Taniguchi, 2018）。したがって、神経メラニンに敏感なMRIと中脳容積測定を組み合わせることは、PSPとPDを区別するのに役立つ可能性があります。

PSPの評価に用いられた脳のPETおよびSPECTイメージングバイオマーカーは ？

PET画像診断によるバイオマーカーは、PSPの評価に広く利用されています（Strobel, 2023）。タウPET画像診断は、特にPSP、4Rタウオパチーに関連しています（Saint-Aubert, 2017;Jin, 2023;Mena, 2023）。[11C]PBB3、[18F]THK-5351（Ishiki,2 0 17年 、原田 2016年）、および [18F]AV-1451（flortaucipir）（メナ 2023年）などのトレーサーが、脳、特に淡蒼球、中脳、前頭皮質などの領域におけるタウ病理の可視化と定量化に使用されています。

Madetko-Alster らは 、血糖値の変動が大きく血糖コントロールが不十分な場合、PSPおよびCBS患者において内側側頭葉の萎縮が増加し、認知機能も同時に悪化することを示しました（Madetko-Alster、2024）。 この 研究により、PSPおよびCBS患者における糖代謝の重要性が明らかになりました。脳の糖代謝を評価するには、[18F]-2-フルオロ-2-デオキシグルコース（FDG）PETが用いられます。PSPでは、中脳、前頭葉、および前頭前野で糖代謝の著しい低下がしばしば観察されます（Black, 2024）。

[11C]PK11195は、活性化ミクログリアで発現するトランスロケータータンパク（TSPO）に結合する放射性トレーサーであり、神経炎症の視覚化を可能にします。[11C]PK11195を用いた研究では、PSP患者と健常者を比較した際に、視床、被殻、淡蒼球における結合の増加が確認され、神経炎症マーカーの結合と認知機能および疾患の重症度との間に有意な相関関係があることが示されています（Strobel, 2023）。また、[11C]PK11195結合とタウ放射性トレーサー[18F]AV-1451との間には統計的に有意な相関関係があることが示されています（Strobel, 2023）。これは、タウの蓄積増加と神経炎症の関係を示しています 。

PSP患者は一般的に、DatScan結合の広範囲かつ対称的な減少を示します。 パーキンソン病と非定型パーキンソン症候群（CBD、MSA-P、PSP）を比較した最近のDatScan分析では、DaTscanはCBDとPSPの鑑別に役立つ可能性があることが示されていますが、DaTscanはPD、MSA-P、PSPを明確に鑑別することはできません（Constantinides, 2023）。

私たちのチームは、進行性核上性麻痺の画像バイオマーカーに関するご質問にお答えしたり、その他の画像診断サービスに関する具体的な情報をご提供したりいたします。

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よくある質問

T1、T2、およびDTI画像を取得するための典型的なスキャン時間はどのくらいですか？

治療効果を検出するには、何人の被験者が必要ですか？

PSPでは、どのような期間に著しい脳萎縮 が観察されますか？

PSPのイメージング研究では、どのタウPETトレーサーが使用されてきましたか？

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