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最近更新: 2025年3月21日
作者: Ellen Laurie, M.Sc. and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

本资源描述了：

DMD的遗传原因和临床特征是什么？

杜氏肌肉萎缩症（DMD）是一种罕见的X连锁隐性神经肌肉疾病，其特征是肌肉逐渐无力，发病率约为每3500至5000名活产男婴中有一例（Hoffman，1987； Duan，2021）。DMD基因是已知人类最大的基因，具有很高的突变率和不同的突变位点，其中约1/3的DMD病例为全新突变（Muntoni，2003 ）。DMD基因突变最常见的是移码突变或无义突变，会导致肌营养不良蛋白缺失、不稳定或显著减少，而肌营养不良蛋白是维持肌肉完整性和活力所必需的关键结构蛋白复合物（Blake，2002 ）。截短的肌营养不良蛋白缺乏连接肌动蛋白细胞骨架和结缔组织的结构域，导致蛋白质无法发挥功能或不稳定。肌肉受到机械应力会导致慢性累积性肌肉损伤、炎症以及脂肪和纤维组织浸润骨骼肌纤维（Koenig，1988； Muntoni，2003 ）。此外，从幼年开始，反复的退化和再生循环会消耗再生卫星细胞库，随着时间的推移，再生能力会逐渐减弱（Molinaro，2024 ）。肌肉萎缩加上这种疾病的再生潜力下降，会加速DMD的恶化。

DMD遗传学

示意图显示，由于DMD基因中 一个核苷酸的缺失导致阅读框架中断，导致功能性肌营养不良蛋白缺失，从而造成DMD患者肌肉健康受损或肌肉完整性丧失。

DMD的最初临床症状在2-3岁开始出现，表现为走路迟缓、爬楼梯困难、Gowers征或杜兴氏步态（Bushby，2010 ）。在症状初现的阶段，特定的生物标记可以表明肌肉损伤和炎症，例如血液中肌酸激酶（CK）水平升高。随着活动能力的增强，在缺乏足够的肌营养蛋白和损伤修复机制的情况下，粗大运动肌会承受越来越大的压力，发炎和受损。

到DMD中期（通常在7-12岁左右），四肢的各个肌肉群会出现明显的萎缩、脂肪浸润和纤维化（Mendell，2012 ）。小腿的假性肥大是由于健康的肌肉组织被脂肪和结缔组织所取代（Davis，1982 ）。在这个阶段，行走功能逐渐下降。

到12岁左右，大多数DMD患者会丧失行走能力，手臂活动能力也会逐渐减弱，因为相当一部分肌肉被脂肪取代。随着时间的推移，肌肉会逐渐受损，包括心脏和肺部等器官。在DMD晚期（通常为青春期后期/20岁出头），腿部、上半身通常完全丧失活动能力，呼吸和/或心脏功能也会严重受损，从而导致死亡 (Van Ruiten, 2017)。

DMD临床进展

DMD临床进展示意图，包括年龄范围、受影响的部位和疾病阶段。

DMD症状和结果的发展轨迹并不遵循固定的模式。影响进展的因素包括年龄、初始活动功能、肌肉负荷、压力和组织纤维组成（Benemei，2024 ）。干预措施，如治疗，也有效地延缓了活动能力的丧失。多学科治疗方法和监测有效地延长了DMD患者的寿命。新出现的证据支持使用生物标记和肌肉成分测量，而磁共振成像（MRI）则是了解疾病进展、治疗反应和预测患者临床结果的有效工具（Sherlock，2021 ；Landfeldt，2024 ）。

哪些MR成像技术能够有效监测DMD进展中的生物标记？

肌肉磁共振成像（mMRI）是一种成熟的非侵入性工具，可用于监测和量化DMD的形态变化和疾病进展。大量研究证实了各种MRI模式、功能性运动评估和临床结果之间的相关性（Ropars，2020）。然而，疾病进展的异质性和个体差异给成像方案的标准化带来了挑战。目前，肌肉形态的渐进性变化需要特定阶段的成像技术来评估疾病进展的生物标志物。为应对这些挑战，可以使用各种MRI模式，包括T1加权成像、T2加权成像、迪克森MRI、磁共振波谱（MRS）和心脏MRI，来评估DMD的不同方面。

T1加权MRI
T1加权（T1w）MRI是一种定性或定量技术，用于评估DMD中的肌肉组成（Senesac，2020 ）。T1加权成像可提供有关解剖和结构信息的宝贵反馈，广泛用于评估DMD的疾病进展。T1w图像可通过对比区分不同的组织类型；在T1w图像上，健康的肌肉呈现为深色，而脂肪在肌肉内呈现为高信号。T1w图像无需图像处理即可评估肌肉内脂肪浸润的程度，因此可直接用于成像现场的监测、研究和临床试验（Mercuri，2002 ）。最近，定量且更灵敏的MR模式，如T2加权MRI、MRS和Dixon MRI，已被用于提供定量输出，从而为病理生理学和治疗反应提供额外的见解。

T2加权MRI
T2加权（T2w）成像是一种定量MRI技术，用于测量反映组织中水分含量的横向弛豫时间（T2），尤其是DMD中的脂肪、水肿和纤维化。不同组织弛豫时间的差异导致T2w图像上信号强度不同。脂肪（尤其是RARE图像上的脂肪）和水肿（反映游离水含量较高）在T2w 图像上显得信号强度过高。纤维化组织非常致密，且几乎不含水分，因此在T2w图像上比正常肌肉更暗。

T2w成像技术已证明具有监测和量化早期和中期DMD男孩肌肉病理生理状况的潜力。对早期DMD男孩、年长DMD男孩和无DMD男孩进行的研究发现，与同龄对照组相比，DMD男孩腿部肌肉的T2值更高。与患有DMD的年龄较小的男孩相比，患有DMD的年龄较大的男孩的T2值进一步增加（Arpan，2013 ）。 Willcocks等人（ Willcocks，2014）在为期2年的纵向研究中支持了这些结果，该研究发现，在1年和2年的时间点，比目鱼肌的平均T2值和升高的体素百分比显着增加。值得注意的是，在研究期间，每个年龄组的比目鱼肌T2值都有所增加，但9-13岁男孩的增加速度比更年轻的年龄组更快，并与已建立的功能评估相关。这些发现表明，T2w图像可用于分析各种年龄的临床结果测量，特别是在腿部肌肉脂肪堆积时（Willcocks，2014）。然而，一旦肌肉被脂肪饱和，MRS和Dixon MRI等磁共振序列对于敏感的定量分析就更加重要，特别是在较小的肌肉区域。

磁共振波谱
磁共振波谱（MRS）通过分析磁共振成像过程中的化学位移，可对组织的分子组成进行非侵入性探索。化学位移值可提供组织中分子结构的信息。MRS是一种成熟、高度灵敏的技术，可用于研究多种疾病，对组织中的微小变化非常敏感，可用于追踪DMD的纵向变化和治疗反应（Willcocks，2016；Barnard，2020）。

DMD MRS

T1w图像示例，其中参与者小腿和大腿的MRS定量值随着脂肪浸润量的增加而增加（从左到右），导致运动能力下降。上方显示的是10米步行/跑步时间。图像改编自（Barnard，2018）在知识共享署名许可协议下。

对160名参与者下肢肌肉的纵向分析证实了核磁共振成像T2成像、核磁共振波谱（MRS）的脂肪比例（FF）与长达48个月的动态功能评估之间的联系（Barnard，2020）。在这项研究中，股外侧肌脂肪比例值与基线相比12个月的变化幅度可预测未来12个月的功能改善情况。变化可忽略不计或较小的个体（变化≤0.02）功能表现保持稳定或有所改善。脂肪比例增加（>0.15）的个体中，近90%的功能下降或丧失。

除了脂肪比例，肌酸磷酸激酶（CPK）/磷酸肌酸（PCr）/肌酸（Cr）的MRS测量值可以反映肌肉内的代谢变化，与肌肉功能不良有关（Wyss，1998； Wyss，2000 ）。在DMD患者中补充Cr的效果表明，通过磷MRS（31P-MRS）测量的PCr/无机磷比率增加，表明肌肉能量代谢得到改善（Banerjee，2010 ）。虽然这种方法的长远效果尚不清楚，但这项研究表明，31P-MRS可以成为监测DMD肌肉能量代谢代谢生物标志物变化的宝贵工具。

迪克森核磁共振成像
迪克森核磁共振成像（或称化学位移成像）是一种定量技术，它利用在不同回波时间收集的多个核磁共振图像来分离水和脂肪信号，从而精确测量脂肪浸润。虽然迪克森核磁共振成像的脂肪分数结果与前面提到的核磁共振方法相关性良好，但其灵敏度使其有别于其他成像方法。与T2成像相比，迪克森核磁共振成像能够直接量化疾病进展过程中肌肉中脂肪替代的情况，并且对含水量变化不敏感。此外，磁共振波谱仅在肌肉的局部区域提供代谢测量，可能无法捕捉更广泛的肌肉浸润或肌肉群浸润（Willcocks，2016）。使用迪克森核磁共振成像（Dixon MRI）测量的脂肪比例与使用磁共振波谱（MRS）测量的脂肪比例高度相关，但迪克森核磁共振成像（Dixon MRI）因其高空间分辨率，在近端上肢肌肉群之间进行比较时也非常有用（Willcocks，2016）。根据临床研究中的应用，迪克森核磁共振成像（Dixon MRI）仍然是精确测量DMD脂肪比例的强大成像工具。

心脏核磁共振成像（CMR）
心脏核磁共振成像利用心电图（ECG）门控序列来获取心脏的高分辨率图像。随着DMD的进展，心脏监测变得至关重要，因为心脏是导致DMD患者死亡的主要原因之一，此外还有呼吸衰竭（McNally，2015 ）。DMD的心脏受累始于10岁左右，表现为心电图异常和窦性心动过速（McNally，2015 ；van Westering，2015 ）。心肌损伤在细胞水平上先于严重的心脏功能障碍，因此，在DMD监测活动中，心肌损伤的量化至关重要（ Khairallah，2007 ；Jung，2008 ； McNally，2015 ）。心脏磁共振成像（CMR）采用心肌标记法计算峰值应变，已被证明是一种灵敏的测量方法，无需使用任何造影剂（如晚期钆增强成像）即可检测DMD患者心脏功能和收缩力的异常。在一项为期5年的纵向研究中，Batra等人（Batra，2022） 发现，在左心室功能正常的情况下，复合应变和局部应变可在早期检测出来。这项研究支持将心脏应变作为DMD心脏功能障碍的早期生物标志物。

目前有哪些DMD治疗方案，哪些方案正在临床试验中？

目前，DMD尚无治愈方法。不过，通过改变疾病的治疗和支持疗法，可以延长患者的寿命并提高生活质量（Birnkrant，2018 ）。鉴于肌肉修复机制受损，临床试验强调早期检测和干预，以尽可能长时间地保持肌肉完整性。

有效的疗法必须克服几个障碍，包括需要全身治疗、维持治疗效果以及尽量减少治疗副作用（Heydemann，2023 ）。最广泛使用的标准疗法包括皮质类固醇和物理疗法。皮质类固醇已证明有效，可减缓疾病进展并维持肌肉功能，但不能解决所有治疗障碍。长期使用皮质类固醇会产生严重的副作用，例如情绪波动、骨质疏松和体重增加（Heydemann，2023 ）。物理疗法和助行器能够通过增强支撑肌肉群和减轻机械应力来有效减缓肌肉损伤。虽然目前的治疗方法能够有效减缓病情进展并缓解症状，但它们无法解决DMD的潜在遗传原因，因此应与其他能够解决DMD根本遗传原因的治疗方法联合使用。

新兴疗法，如干细胞修复和基因疗法，是直接针对DMD分子水平的有前景的治疗方法之一（Heydemann，2023 ）。微肌萎缩蛋白基因疗法就是其中一种方法，其目的是将功能性、缩短版的肌萎缩蛋白基因引入肌肉细胞。Mendell等人（Mendell，2020） 在四名（4-7岁）非卧床男孩体内植入骨骼肌和心肌特异性启动子，结果显示，74-96%的腓肠肌活检纤维中出现了微肌萎缩蛋白转基因的表达。所有患者在“北极星动态评估”中均显示功能改善，肌酸激酶水平在治疗后1年内降低，并伴有轻度至中度不良事件。这项研究的局限性在于，数据仅反映了肌肉活检的小样本。为了解决这个问题，Willcocks等人（Willcocks，2021）利用qMRI和qMRS评估了微肌萎缩蛋白基因转移对较大肌肉群的影响。与接受标准治疗的同龄自然病程组相比，接受微营养蛋白基因转移的三名男孩在股二头肌长头和内收肌中观察到的脂肪浸润最小，通过MRS测量。该报告中的成像结果证明了非侵入性定量MRI和定量MRS在检查新型疗法有效性方面的价值。为了优化治疗策略，改善DMD患者的临床结果，有必要将生物标记成像与新兴疗法相结合，开展持续研究。

我们的团队将很乐意回答任何关于杜氏肌肉萎缩症（DMD）的核磁共振生物标记的问题，或提供有关我们其他成像服务的具体信息。

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