파킨슨병 임상시험에서 [18F]DOPA PET
파킨슨병 및 운동 장애 임상 시험에서 질병 진행 및 치료적 개입에 대한 반응을 모니터링하기 위해 [18F]DOPA PET가 어떻게 사용되는지 알아보세요.
[18F]DOPA는 무엇입니까?
[18F]DOPA (플루오로도파, 18F-DOPA, [18F]F-DOPA, [18F]FDOPA, 또는 좀 더 공식적으로는 6-[18F]플루오로-L-DOPA, 6-[18F]FDOPA, 또는 6-[18F]fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine)은 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상에서 사용되는 방사성 의약품 추적자입니다 (Booij, 1999; Deng, 2002). 이것은 운동, 동기 부여, 보상과 관련된 주요 신경 전달 물질인 도파민(DA)의 전구체인 L-DOPA의 표지된 형태입니다.
[18F]DOPA의 주요 용도는 뇌의 도파민 시스템 기능을 평가하는 것입니다. 수십 년 전, 생체 내 [18F]DOPA PET 추적자 흡수는 사후 뇌 검사 후 도파민 세포 수 수준을 반영하는 것으로 나타났습니다 (Snow, 1993). 그 이후로 연구에 따르면, [18F]DOPA 흡수 감소는 파킨슨병(PD)에서 도파민성 뉴런의 손실과 관련이 있으며, 특히 Putamen에서 두드러진다는 사실이 지속적으로 밝혀졌습니다(Morrish, 1996, 1998; Hilker, 2005; Maetzler, 2009; Nandhagopal, 2009; Arya, 2024). 따라서, 이 물질은 파킨슨병과 같은 운동 장애 연구에 유용한 영상 도구로 널리 알려져 있습니다. 파킨슨병 및 관련 운동 장애에 대한 응용 외에도, [18F]DOPA는 헌팅턴병 연구 (Michler, 2019)와 종양(예: 신경교종)을 시각화하고 평가하는 종양학 응용 분야에도 사용됩니다 (Breen, 2022). 또한, [18F]DOPA PET의 사용은 섬유근육통과 같은 다른 질병에 대해서도 평가되고 있습니다 (Ledermann, 2021).
[18F]DOPA는 2006년 유럽연합과 2019년 미국에서 파킨슨병 진단과 본태성 진전증과 파킨슨병 증후군의 구별을 위해 공식적으로 승인되었습니다 (Chevalme, 2007; FDA, 2019; Dhawan, 2020). 이 승인은 [18F]DOPA의 임상 적용 범위를 넓히는 중요한 이정표가 되었습니다. 도파민 기능 연구에 주로 사용되는 것 외에도, 진행 중인 임상 시험은 이미지 품질을 개선하거나 다른 집단과 조건에서 사용을 확대하는 것을 목표로 하고 있습니다 (Abele, 2021). 또한, 연구자들은 도파민 작용과 뇌 기능 장애를 지도화할 수 있는 능력 때문에 정신분열증과 기분 장애와 같은 정신 질환 관리에 [18F]DOPA PET 이미징의 잠재력을 조사하고 있습니다 (Cheng, 2020).
[18F]DOPA는 다른 추적자 (예: DaTscan)와 비교했을 때 어떤 장점과 단점이 있습니까?
메커니즘
먼저, 도파민 신경 전달을 간단히 요약하면, 도파민은 티로신 하이드록실라제(TH)에 의해 L-티로신이 L-DOPA로 전환된 다음, 방향족 L-아미노산 탈카르복시화효소(AADC)에 의해 L-DOPA의 탈카르복시화 과정을 거쳐 합성됩니다 (Meiser, 2013). 그런 다음 시냅스 소포에 저장되어 D2 수용체를 통해 신호 전달을 위해 시냅스 틈새로 방출됩니다. 도파민 수송체(DAT) 펌프는 시냅스 틈새에서 시냅스 전 신경으로 도파민의 재흡수를 촉진하고, 소포체 모노아민 수송체(VMAT2)는 도파민을 시냅스 소포에 다시 넣습니다. 그림에 나와 있는 것처럼, 다양한 분자 영상 추적자는 도파민 신경 전달 경로를 따라 다양한 분자를 표적(결합)합니다.
신경 말단에서 도파민 시스템을 연구하는 데 사용되는 다양한 방사성 추적자를 보여줍니다. [18F]DOPA는 탈카복실화되어 [18F]DA([18F]도파민)가 되고 시냅스 소포에 저장됩니다. VMAT-2(vesicular monoamine transporter type 2)는 [11C]DTBZ 또는 [18F]DTBZ로 표지되며, 도파민 수송체(DAT)는 [11C]MP(PET) 또는 [123I]FP-CIT(DaTscan SPECT)로 표지됩니다. 도파민 D2/3 수용체의 가용성은 시냅스 수준의 도파민에 민감한 [11C]RAC(라클로프라이드)로 표시할 수 있습니다.
[18F]DOPA는 주로 도파민 합성과 저장을 반영하므로, 시냅스 전 도파민 기능에 대한 정보를 제공합니다 (Morrish, 1996; Heiss, 2004). 반면, [123I]FP-CIT(DaTscan SPECT에 사용되는 추적자)는 도파민 수송체(DAT)에 결합하므로, 시냅스 전 도파민 말단의 완전성과 밀도를 반영합니다 합성(Booij, 1999; Seppi, 2006; Kägi, 2010)이 아닙니다. 특정 연구에서 어떤 추적자를 사용하는지는 약물 후보의 특정 가설과 작용 기전, 약물 유발 변화에 대한 추적자의 예상 특이성과 민감도, 기타 연구 설계 고려 사항 (Bidesi, 2021) 등 여러 요인에 따라 달라집니다.
동일한 과정을 대상으로 하는 다른 일반적인 PET 추적 물질로는 11C-DTBZ(11C-디하이드로테트라베나진)와 18F-DTBZ(18F-DTBZ, 일반적으로 AV-133 또는 플로르베나진으로 알려져 있음)가 있습니다 도파민과 같은 신경전달물질을 시냅스 전 소포(vesicular monoamine transporter 2, VMAT2)에 포장하는 역할을 하는 11C-RAC ([11C]raclopride)는 주로 시냅스 후 도파민 수용체에 결합하며, 약물들이 D2/3 수용체를 점유하는 방식을 결정하는 데 자주 사용됩니다 (Volkow, 1994; Boileau, 2007); 그리고 선조체에 있는 DAT 부위에 결합하는 DAT 차단제인 11C-MP ([11C]methylphenidate) (Morrish, 1998; Volkow, 2002; Nandhagopal, 2009).
실용성
DaTscan SPECT는 상대적으로 저렴한 비용, 광범위한 규제 승인, 일반적인 임상 적용 가능성 때문에 파킨슨 증후군 연구에 널리 사용됩니다. [123I] 추적자의 반감기가 약 13시간으로 비교적 길기 때문에 넓은 지역에 배송이 가능하므로 다기관 임상 시험에서 환자를 스캔하는 데 도움이 됩니다. 반대로, 11C-DTBZ, 11C-RAC, 11C-MP에 사용되는 [11C] 추적자는 반감기가 매우 짧습니다(~20분). 따라서 이러한 추적자를 사용하는 PET 스캔을 위해서는 현장 사이클로트론이 필요하며, 이는 다기관 임상시험의 주요한 실질적 장애물입니다. [18F]DOPA와 [18F]DTBZ PET에 사용되는 불소-18의 반감기는 약 110분으로, DaTscan에 비해 상대적으로 짧지만 [11C]보다 훨씬 더 유연하게 사용할 수 있습니다.
PET의 가장 큰 장점은 DaTscan에 비해 이미지 공간 해상도가 높다는 것입니다. DaTscan SPECT는 이미지 해상도가 낮고, 일반적으로 ~7-8mm 정도인데 반해, PET 스캔은 ~4-5mm 또는 그 이상의 공간 해상도로 획득할 수 있어 획득한 이미지의 해부학적 특이성이 높아집니다 (Rahmim, 2008; Khalil, 2011). 또한, [18F]DOPA는 AADC에 의한 흡수 및 전환을 통해 도파민 합성을 직접 측정할 수 있다는 장점이 있어 조기 발견에 사용됩니다. 이러한 특성 때문에 초기 PD를 연구하고 도파민성 뉴런의 합성 능력을 평가하는 데 탁월한 선택입니다. 반면, DaTscan SPECT는 주로 파킨슨병의 임상 진단과 다른 운동 장애와의 구별에 사용됩니다. [18F]DOPA PET는 질병의 진행과 치료 효과의 평가를 모니터링하는 데 더 적합합니다.
또한, [18F]DOPA는 스캔 시간이 단 10-20분밖에 걸리지 않는다는 점에서 DaTscan SPECT에 비해 상당한 물류적 이점을 가지고 있습니다. DaTscan의 스캔 시간이 30-45분인 것에 비해 말이죠. 또한, [18F]DOPA PET의 경우, 주사 후 시간(추적자 주입과 스캔 세션 사이의 시간)이 상당히 짧습니다(3-6시간에 비해 60-90분). 특히 운동 장애가 있는 환자의 경우, 준비 및 스캔 시간을 줄이는 것이 이미지 데이터 품질에 매우 중요할 수 있습니다.
다음 표는 이러한 추적기의 다양한 측면을 요약한 것입니다.
도파민 영상 촬영에 사용되는 방사성 추적자의 다양한 특징에 대한 요약.
요약하자면, DaTscan SPECT가 널리 사용되고 있지만, [18F]DOPA PET는 도파민 합성을 보다 직접적으로 측정하고, 감도가 높으며, 훨씬 더 높은 영상 공간 해상도를 제공하고, 스캔 시간이 짧기 때문에 운동 장애에 대한 임상 시험에서 유리합니다. 이 경우의 한계는 비용이 더 많이 들고 근처에 사이클로트론 시설이 있어야 한다는 것입니다. 다양한 [11C] 추적자는 전용 연구 현장에서 집중적이고 소규모 연구에 유용할 수 있지만, 높은 비용과 현장 사이클로트론 시설의 필요성으로 인해 대규모 다기관 임상 시험에서의 적용 가능성이 크게 제한됩니다.
[18F]DOPA PET는 운동 장애의 질병 진행을 모니터링하는 데 효과적인 바이오마커입니까?
일반 개요
전형적인 PD의 경우, 선조체 부위의 [18F]DOPA 흡수율이 건강한 상태나 비정형 파킨슨 증후군과 비교해 감소합니다. 질병의 임상 단계 동안, 종단 연구에서 반복된 [18F]DOPA PET 영상은 초기에서 중등도 질병의 경우 8~12%의 범위에서 비교적 일관된 연간 감소 추세를 보였으며, 이는 질병 관련 변화를 정량화하고 추적하는 [18F]DOPA PET의 효능을 뒷받침합니다 (Nandhagopal, 2009). 이 감소는 대개 비대칭적이며, 뇌의 한쪽 반구(더 많이 영향을 받은 사지의 반대쪽)에서 다른 반구 (Whone, 2003; Kuriakose, 2010)에 비해 신호 손실이 더 큽니다. 또한, 후방 전두엽이 전방 전두엽보다 더 자주 영향을 받으며, 그 경사는 질병이 진행되는 동안 유지되는 경향이 있습니다 (Nandhagopal, 2009; Ibrahim, 2016).
파킨슨병에서 [18F]DOPA의 사용에 대한 대부분의 연구는 선조체 영역, 특히 선조체와 꼬리핵에 초점을 맞추었지만, 파킨슨병 환자와 건강한 대조군을 구분하는 추적자 흡수가 뇌간, 뇌간, 그리고 편도체를 포함한 다른 대뇌피질 및 피질하 영역과 같은 다른 뇌 영역에서도 감지될 수 있다는 증거도 있습니다 (Smith, 2008).
[18F]DOPA의 선조체 흡수 감소는 특정 운동 증상, 특히 강직과 운동 느림증의 심각성과 관련이 있습니다 (Otsuka, 1996; Niethammer, 2012). 그러나 [18F]DOPA 흡수는 모든 파킨슨병 증상과 관련이 있는 것으로 보이지 않습니다. 예를 들어, 인지 장애와 우울증과 같은 비운동 증상뿐만 아니라 떨림과 같은 일부 운동 증상은 잘 연관되지 않는데, 이는 도파민성 말단 분해 이외의 다른 요인에 의해 유발될 수 있음을 시사합니다 (Otsuka, 1996; Broussolle, 1999).
[18F]DOPA의 주요 장점 중 하나는 선조체에서 도파민 신호 전달의 초기 변화에 민감하다는 것입니다. 명백한 운동 증상이 나타나기 전에도 [18F]DOPA PET는 도파민 합성의 미묘한 감소를 감지할 수 있어, 임상적으로 명백한 PD로 진행될 위험이 높은 개인을 식별할 수 있습니다 (Vingerhoets, 1994; Trujillo, 2025). 18개월 간격으로 두 시점에서 PD 환자를 대상으로 [18F]DOPA 흡수 측정을 사용한 이전 연구에서 저자들은 PD의 평균 전임상(무증상) 기간이 7년을 넘지 않을 것으로 추정했습니다 (Morrish, 1998; Hilker, 2005). 그러나 [18F]DOPA 추적자 흡수의 기저 메커니즘이 질병의 발병과 진행 사이에 다를 수 있다는 징후가 있어, 임상 시험 환경에서 질병 조절 전략을 평가할 때 이러한 차이를 고려해야 한다는 것을 시사합니다 (Nandhagopal, 2009). 같은 연구에서 4년 및 8년 추적 검사를 받은 78명의 환자를 대상으로 도파민 기능의 기하급수적 감소를 입증했는데, 증상 발현 후 처음 5년 동안 가장 급격한 감소를 보였습니다. 저자들은 이러한 기하급수적 감소를 특성화하기 위해서는 종단적 데이터가 필수적이며, 횡단적 데이터에 비해 감소의 매개변수를 추정하는 데 필요한 표본 크기를 최대 5배까지 줄일 수 있다고 주장합니다. 최근의 메타 분석 (Kaasinen, 2017)에서도 비슷한 결과가 보고되었습니다.
임상 시험에서 바이오마커로 [18F]DOPA PET 사용
질병 조절 치료법 연구에서 바이오마커의 목표는 궁극적으로 치료법이 증상이나 임상 결과를 유지하거나 개선한다는 것을 입증하는 것입니다. 바이오마커가 (1) 임상 진행과 상관관계가 있거나 심지어 이를 예측할 수 있고, (2) 실행 가능성, 정확성, 효과 크기 또는 이들의 조합 측면에서 임상 측정보다 우수성을 보인다면 임상 시험에서 대리 종점으로 인정될 수있습니다(van Eimeren, 2019). 임상적 진행과의 상관관계 측면에서, 많은 연구에서 [18F]DOPA PET와 통합 파킨슨병 평가 척도(UPDRS) 운동 점수 사이에 강한 상관관계가 있음을 보여주었습니다 (Morrish, 1998; Pirker, 2003; Brooks, 2011; Kaasinen, 2017). 이 데이터는 진단뿐만 아니라 운동 장애의 질병 진행을 모니터링하는 데 있어서 [18F]DOPA의 잠재력을 강조합니다.
도파민 영상 촬영의 잠재적 유용성을 다루는 여러 원고, 메타 분석, 입장 성명서가 수년에 걸쳐 작성되어 왔습니다(Pirker, 2003; Maetzler, 2009; Nandhagopal, 2009; Niethammer, 2012; Kaasinen, 2017, 2019; Strafella, 2017; van Eimeren, 2019; Bidesi, 2021). 또한, 파킨슨병 진행 지표 이니셔티브(PPMI) (Marek, 2011, 2018; Simuni, 2018)는 PD의 경과와 관련된 이 질문과 다른 질문들에 대한 답을 찾는 것을 목표로 하는 장기적이고 대규모의 연구 프로젝트입니다. 이러한 연구들은 전반적으로 파킨슨병과 관련 장애에서 도파민성 영상화의 특징, 특히 선조체에서 도파민성 뉴런의 감소에 대한 일치점을 보여주고 있지만, 상당한 가변성도 보여주고 있습니다. 이러한 가변성은 (a) 질병의 발병, 병기, 진행에 있어서의 개인적 가변성, (b) 표본 크기가 작은 과학적 연구에 내재된 가변성, (c) 데이터 수집 방법론의 가변성 등 여러 가지 요인에 기인하는 것으로 생각됩니다 (Kaasinen, 2017).
그러나 앞서 언급한 바와 같이, 파킨슨병에서 도파민 신경세포의 상당히 강한 감소는 잘 알려져 있습니다. 예를 들어, 한 논문에서는 선조체에서 연간 8.1%, 꼬리핵에서 6.3%의 감소가 보고되어있는데(Hilker, 2005), 이는 다른 연구 결과와 비슷한 수준입니다 (Nurmi, 2001; Kaasinen, 2017). 반면에, 건강한 대조군의 감소율은 연간 2.5% 미만인 것으로 보고되고있습니다(Maetzler, 2009). 초기 PD의 경우 그 효과가 훨씬 더 강하며, 임상 증상 반대측의 Putamen에서 [18F]DOPA 흡수율이 최소 30% 감소하는 것으로 보고되었습니다 (Jokinen, 2009). 이러한 효과 크기는 비교적 작은 표본 크기로도 치료 효과를 감지할 수 있을 만큼 충분히 큽니다. 특히 치료 효과가 도파민 기능 회복을 가져오는 경우 더욱 그렇습니다. 예를 들어, 도파민성 세포 이식 (Nakamura, 2001; Ma, 2010)에 대한 여러 연구에서 이식 후 1-4년 동안 30-40명의 환자 집단에서 [18F]DOPA 흡수가 실질적이고 유의미하게 증가하여 4년 동안 흡수율이 40% 이상 증가하는 것으로 나타났습니다.
치료 효과를 감지하는 데 필요한 표본 크기를 결정하는 것은 여러 가지 요소와 가정에 따라 달라지며, 주로 예상되는 효과 크기, 측정값의 변동성, 연구 설계에 따라 달라집니다. 한 연구에서, 피험자 내 스트라이탈 [18F]DOPA 흡수 측정값의 변동성은 피험자 내 3-8% 범위(정확한 해부학적 관심 영역[ROI]에 따라 다름)로 추정되었습니다 그리고 과목 간 6-12%의 차이가 있었습니다. 한편, 선외 변이성은 과목 간 8-20%, 과목 내 6-20%로 더 높았으며, ROI에 크게 의존했습니다 (Egerton, 2010). 저자들은 외측 선조체 영역의 상대적으로 높은 가변성은 해당 영역의 낮은 신호 대 잡음비 때문일 가능성이 높다고 지적합니다. 이 연구는 엄격하게 통제된 조건 하에서 단일 장소에서 균일하게 수행된 단일 장소 연구였기 때문에 다중 장소 연구에 비해 가변성이 상당히 적을 것입니다. 그러나 예를 들어, 목표 효과 크기를 10%로 가정하고 측정 변동성을 10%로 가정할 때, 위약 대조 임상 시험에서 이러한 치료 효과를 감지하려면 각 군에 최소 16명의 피험자가 필요합니다(검정력 80% 및 유의 수준 0.05 가정). 측정 변동성이 실제로 20-40%라면, 동일한 치료 효과를 감지하는 데 필요한 표본 크기는 군당 63-142명으로 증가할 것입니다. 이는 임상 시험 비용에 직접적으로 영향을 미치므로 임상 시험에서 변동성을 줄이는 것이 중요하다는 것을 보여줍니다.
DaTscan과 비교했을 때, 연두엽의 DAT 결합의 연간 감소는 [18F]DOPA PET로 평가한 것과 유사한 것으로 보고되었습니다 (Benamer, 2000; Marek, 2003; Pirker, 2003). 그러나 DaTscan의 측정 변동성은 낮은 해상도, 다양한 이미지 재구성 방법, 높은 사이트 간 변동성으로 인해 더 높습니다.일반적인 임상 시험에는 2-1.5배 더 많은 참가자가 필요합니다 (Seppi, 2006; Kägi, 2010; Brooks, 2011). 또한, DaTscan SPECT와 [18F]DOPA PET를 비교할 때 중요한 고려 사항은 PET가 더 높은 영상 해상도로 인해 더 나은 지역적 분화를 제공한다는 점입니다. 예를 들어, 이로 인해 전두엽의 추적자 흡수 전후 그라데이션을 식별하는 능력이나 전두엽과 꼬리핵 사이의 흡수 차이 (Khalil, 2011)가 개선됩니다.
요약하자면, [18F]DOPA는 PD와 관련된 운동 장애에서 도파민성 신경 세포의 완전성을 모니터링하는 데 있어 가장 확립된 PET 추적자 중 하나이자 사실상 표준으로 남아 있으며, 필요한 영상 인프라가 구축되어 있거나 접근할 수 있는 경우 질병 진행에 대한 귀중한 바이오마커가 됩니다 (Tian, 2024). 또한, [18F]DOPA PET은 표준 임상 실습에 사용하기 위해 점점 더 많이 고려되고 있습니다 (Walker, 2011).
그러나 [18F]DOPA PET는 도파민 합성에 대한 중요한 정보를 제공하지만, 도파민 수송체 밀도(DaTscan 또는 11C-MP PET로 평가) 또는 소포체 저장(DTBZ 추적자로 관찰)과 같은 도파민 작용의 다른 측면을 직접 측정하지는 않습니다. 따라서, 다중 모드 접근 방식 내에서 사용될 때 가장 유용할 수 있으며, 잠재적으로 다른 추적자 또는 임상 평가 (Nandhagopal, 2009)를 보완할 수 있습니다. 그리고 딥 러닝 (Zhao, 2022)과 같은 보다 정교한 분석 기법도 있습니다. [18F]DOPA를 대규모 다기관 임상 시험에 적용하려면 환자 집단의 신중한 선택과 수집 및 분석 프로토콜의 표준화를 통해 다양한 변동성 원인을 최대한 줄여야 합니다 (Whone, 2004).
저희 팀은 파킨슨병 임상 시험에서 [18F]DOPA의 사용에 관한 질문이나 다른 영상 서비스에 관한 구체적인 정보에 대해 기꺼이 답변해 드릴 것입니다.
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