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最近更新: 2025年2月27日
作者: Alex P. Zijdenbos, Ph.D., Simone P. Zehntner, Ph.D., Alexa Brown, Ph.D., and Barry J. Bedell, M.D., Ph.D.

本资源描述了：

什么是[18F]多巴？

[18F]DOPA（氟多巴，也称为18F-DOPA、[18F]F-DOPA、[18F]FDOPA，或更正式的6-[18F]氟-L-DOPA、6-[18F]FDOPA、或6-[18F]氟-L-3,4-二羟基苯丙氨酸）是一种放射性药物示踪剂，用于正电子发射断层扫描（PET）成像（Booij，1999；Deng，2002）。它是L-DOPA的标记形式，而L-DOPA是多巴胺（DA）的前体，而多巴胺是一种与运动、动机和奖励有关的重要神经递质。

[18F]多巴的主要用途是评估大脑中多巴胺能系统的功能。几十年前，体内[18F]多巴PET示踪剂摄取量被证明可以反映死后脑部检查后的多巴胺细胞数量水平（Snow，1993）。自那时起，研究一致表明，[18F]多巴胺摄取量下降与帕金森病（PD）多巴胺能神经元的丢失相关，尤其是纹状体（Morrish，1996 ，1998 ；Hilker，2005 ；Maetzler，2009 ；Nandhagopal，2009；Arya，2024）。因此，它被广泛认为是研究运动障碍（如PD）的宝贵成像工具。除了用于PD和相关运动障碍外，[18F]DOPA还用于亨廷顿氏病（Michler，2019）的研究，以及用于肿瘤成像和评估肿瘤（如胶质瘤）（Breen，2022）。此外，[18F]DOPA PET在其他疾病中的应用也正在评估中，例如纤维肌痛（Ledermann，2021）。

2006年，欧盟正式批准[18F]多巴用于诊断帕金森病，2019年，美国也批准了这种药物，用于区分原发性震颤和帕金森综合征（Chevalme，2007 ；FDA，2019 ；Dhawan，2020）。这项批准标志着一个重要的里程碑，拓宽了[18F]多巴胺的临床应用范围。除了在研究多巴胺功能方面的主要用途外，正在进行的试验旨在提高图像质量或将其扩展到其他人群和条件（Abele，2021）。此外，由于[18F]DOPA PET成像能够映射大脑中的多巴胺能活动和功能障碍，因此研究人员正在研究其在治疗精神分裂症和情绪障碍等精神疾病方面的潜力（Cheng，2020）。

与其他示踪剂（如DaTscan）相比，[18F]DOPA有哪些优缺点？

机理
首先，简单介绍一下多巴胺能神经传递：多巴胺由酪氨酸羟化酶（TH）将L-酪氨酸转化为L-多巴，再由芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）将L-多巴脱羧合成（Meiser，2013）。然后它被储存在突触囊泡中，并释放到突触间隙中，通过D2受体进行信号传导。多巴胺转运蛋白（DAT）泵促进多巴胺从突触间隙重新摄取回突触前神经元，然后囊泡单胺转运蛋白（VMAT2）将多巴胺重新装入突触囊泡。不同的分子成像示踪剂（结合）多巴胺能神经递质通路中的不同分子，如图所示。

神经末梢展示了用于研究多巴胺能系统的各种放射性示踪剂。[18F]DOPA脱羧为[18F]DA（[18F]多巴胺），并储存在突触囊泡中。VMAT-2（2型囊泡单胺转运体）用[11C]DTBZ或[18F]DTBZ标记，多巴胺转运体（DAT）用[11C]MP（PET）或[123I]FP-CIT（DaTscan SPECT）标记。多巴胺D2/3受体的可用性可通过[11C]RAC（raclopride）标记，该标记对多巴胺的突触水平敏感。

[18F]DOPA主要反映多巴胺的合成和储存，从而提供突触前多巴胺能功能的信息（Morrish，1996 ；Heiss，2004）；而[123I]FP-CIT（用于DaTscan SPECT的示踪剂）与多巴胺转运蛋白（DAT）结合，从而反映突触前多巴胺末梢的完整性和密度，而非合成（Booij，1999 ；Seppi，2006；Kägi，2010）。具体研究中采用哪种示踪剂取决于多种因素，例如候选药物的具体假设和作用机制、示踪剂对药物诱导变化的预期特异性和敏感性，以及其他研究设计考虑因素（Bidesi，2021）。

其他常见的PET示踪剂针对相同的过程，包括11C-DTBZ（[11C]二氢四苯嗪）和18F-DTBZ（[18F]DTBZ，通常称为AV-133或氟苯嗪）两者均与囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）结合，该蛋白负责将多巴胺等神经递质包装到突触前囊泡中（Stoessl，2012 ；Marek，2018）；11C-RAC（[11C]raclopride）主要与突触后多巴胺受体结合，通常用于确定药物如何占据D2/3受体（Volkow，1994 ；Boileau，2007）；以及11C-MP（[11C]甲基苯丙胺），一种与纹状体中DAT位点结合的DAT阻断剂（Morrish，1998 ；Volkow，2002 ；Nandhagopal，2009）。

实际应用
DaTscan SPECT因其成本相对较低、监管审批广泛且临床应用广泛，被广泛用于帕金森综合症的研究。[123I]示踪剂的半衰期相对较长，约为13小时，因此可以运送到更广泛的地理区域，从而有助于多中心临床试验中患者扫描的后勤工作。另一方面，用于11C-DTBZ、11C-RAC和11C-MP的[11C]示踪剂的半衰期非常短（约20分钟），这意味着使用这些示踪剂进行PET扫描需要现场安装回旋加速器，这是多中心临床试验的主要实际障碍。用于[18F]DOPA和[18F]DTBZ PET的氟-18的半衰期约为110分钟，与DaTscan相比仍然较短，但比[11C]具有更大的灵活性。

PET与DaTscan相比的一大优势在于图像空间分辨率。DaTscan SPECT的图像分辨率较低，通常约为7-8mm，而PET扫描的空间分辨率可达4-5mm甚至更高，从而提高了所获图像的解剖学特异性（Rahmim，2008 ；Khalil，2011）。此外，[18F]多巴胺具有通过AADC摄取和转化直接测量多巴胺合成的优点，这使其在早期检测中得到了广泛应用。这一特性使其成为研究早期帕金森氏症和评估多巴胺能神经元合成能力的绝佳选择。另一方面，DaTscan SPECT主要用于PD的临床诊断，以及将PD与其他运动障碍区分开来；[18F]DOPA PET更适合监测疾病进展和评估治疗效果。

此外，[18F]DOPA与DaTscan SPECT相比还具有显著的后勤优势，因为扫描时间仅为10-20分钟，而DaTscan需要30-45分钟；而且[18F]DOPA PET的注射后时间（注射示踪剂与扫描之间的时间）要短得多（60-90分钟，而DaTscan则需要3-6小时）。对于有运动障碍的患者群体来说，减少准备和扫描时间对于图像数据质量至关重要。

下表总结了这些示踪剂的不同方面：

多巴胺受体放射性示踪剂功能

用于多巴胺成像的放射性示踪剂的不同特征总结。

总之，尽管DaTscan SPECT被广泛使用，但[18F]DOPA PET在运动障碍的临床试验中更具优势，因为它能更直接地测量多巴胺的合成，灵敏度更高，成像空间分辨率更高，扫描时间更短。其局限性在于成本较高，且需要附近有回旋加速器设施。各种[11C]示踪剂可用于在专门的研究场所进行小规模的针对性研究，但高昂的成本和现场回旋加速器设施的要求严重限制了其在大型多中心临床试验中的适用性。

[18F]DOPA PET是监测运动障碍疾病进展的有效生物标记吗？

概述
在典型的帕金森病中，纹状体区域的[18F]多巴摄取量与健康状态和非典型帕金森综合征相比有所减少。在疾病的临床阶段，纵向研究中反复进行的[18F]多巴PET成像显示，纹状体示踪剂摄取量每年相对稳定地减少——在早期至中期疾病中通常在8%至12%之间——这证明了[18F]多巴PET在量化及追踪疾病相关变化方面的有效性（Nandhagopal，2009）。这种减少通常是不对称的，与另一半球相比，大脑一侧（与受影响较大的肢体对侧）的信号损失更大（Whone，2003 ；Kuriakose，2010）。此外，后部纹状体通常比前部纹状体更易受到影响，且这种梯度在整个疾病过程中都会持续存在（Nandhagopal，2009 ；Ibrahim，2016）。

尽管大多数关于[18F]多巴胺在帕金森病中的使用的研究都集中在纹状体区域，特别是尾状核和尾状核，但也有证据表明，帕金森病患者与健康对照者之间的示踪剂摄取差异也可以在其他脑区域检测到，例如间脑、脑干和其他皮层和皮层下区域，包括杏仁核（Smith，2008）。

纹状体对[18F]多巴胺的摄取减少与某些运动症状的严重程度相关，尤其是僵硬和运动迟缓（Otsuka，1996 ；Niethammer，2012）；然而，[18F]多巴胺的摄取似乎与帕金森病的所有症状均不相关。例如，认知障碍和抑郁等非运动症状与震颤等一些运动症状之间并不存在明显关联，这表明它们可能是由多巴胺能终末降解以外的其他因素引起的（Otsuka，1996 ；Broussolle，1999）。

[18F]多巴胺的一个关键优势在于其对纹状体多巴胺信号早期变化的敏感性。即使在明显的运动症状出现之前，[18F]多巴胺PET也可以检测到多巴胺合成的细微减少，从而有可能识别出那些有较高风险发展为临床明显PD的患者（Vingerhoets，1994；Trujillo，2025）。在一项较早的研究中，作者对帕金森病患者分别在相隔18个月的两段时间内进行了[18F]多巴胺摄取测量，并据此估计帕金森病的临床前（无症状）平均持续时间可能不超过7年（Morrish，1998 ；Hilker，2005）。然而，有迹象表明，在疾病发病和进展期间，[18F]多巴胺追踪剂吸收的机制可能有所不同，这意味着在临床试验中评估疾病缓解策略时应考虑这些差异（Nandhagopal，2009）。同一项研究对78名患者进行了4年和8年的随访扫描，结果显示多巴胺能功能呈指数下降，在症状出现后的前5年下降最为明显。作者认为，为了描述这种指数下降，纵向数据至关重要，与横断面数据相比，纵向数据所需的样本量最多可减少5倍，从而估算出下降的参数。最近的一项荟萃分析（Kaasinen，2017）也报告了类似的结果。

在临床试验中以[18F]DOPA PET作为生物标记物
在疾病治疗研究中，生物标记物的最终目标是证明治疗能够维持或改善症状或临床结果。如果生物标记物（1）与临床进展相关，甚至能够预测临床进展，且（2）在实用性、精确性、效果大小或这些因素的任意组合方面优于临床测量，则可作为临床试验的替代终点（van Eimeren，2019）。在与临床进展的相关性方面，许多研究都表明[18F]多巴PET与帕金森病统一评分量表（UPDRS）运动评分之间存在高度一致性（Morrish，1998；Pirker，2003 ；Brooks，2011 ；Kaasinen，2017）。这些数据强调了[18F]多巴胺不仅可用于诊断，还可用于监测运动障碍的疾病进展。

多年来，许多论文、荟萃分析和立场声明都涉及了多巴胺能成像的潜在用途，特别是将[18F]DOPA作为生物标记用于临床试验（Pirker，2003；Maetzler，2009 ；Nandhagopal，2009 ；Niethammer，2012 ；Kaasinen，2017、2019 ；Strafella，2017；van Eimeren，2019；Bidesi，2021）。此外，帕金森病进展标志物计划（PPMI）（Marek，2011，2018 ；Simuni，2018）是一项长期、大规模的研究，旨在解决与PD病程相关的这一问题和其他问题。虽然这些研究总体上表明了多巴胺能成像在PD和相关疾病中的特征，特别是纹状体多巴胺能神经元的减少，但也表明了相当大的差异。这种差异被认为是由几个因素引起的，例如（a）疾病发作、分期和进展的个体差异，（b）小样本科学研究固有的差异，以及（c）数据采集方法中的差异（Kaasinen，2017）。

然而，正如所指出的，PD患者多巴胺能神经元的明显减少已有充分描述。例如，一篇论文报道，纹状体每年减少8.1%，尾状核每年减少6.3%（Hilker，2005），这与其他研究的结果（Nurmi，2001 ；Kaasinen，2017）相当。相比之下，健康对照组每年的下降幅度据报不到2.5%（Maetzler，2009）。在早期PD中，这种效应甚至更强，有报告显示，与临床症状相反，对侧的[18F]多巴胺摄取至少减少了30%（Jokinen，2009）。这些效应的大小足以在样本量相对较小的情况下检测治疗效果，特别是当治疗效果导致多巴胺能功能的恢复时。例如，多项多巴胺能细胞移植研究（Nakamura，2001 ；Ma，2010）表明，在移植后1-4年内，30-40名患者体内的[18F]多巴胺摄取量显著增加，4年内摄取量增幅超过40%。

确定检测治疗效果所需的样本量取决于许多因素和假设，主要是预期效果大小、测量变异性及研究设计。在一项研究中，纹状体[18F]多巴胺摄取测量的受试者内变异性估计为3-8%（取决于确切的解剖学感兴趣区[ROI]），，而受试者之间的差异为6-12%；而纹状体外的差异更大，受试者之间的差异为8-20%，受试者内部的差异为6-20%，这主要取决于感兴趣区域（ROI）（Egerton，2010）。作者指出，纹外区域相对较高的变异可能是因为这些区域的信噪比较低。请注意，这项研究是在严格控制条件下进行的，所有数据采集都在一个地点进行，与多地点研究相比，其变异程度要小得多。但为了说明问题，假设目标效应值为10%，测量变异性为10%，安慰剂对照临床试验每组至少需要16名受试者才能检测出这种治疗效果（假设有效率为80%，显著性水平为0.05）。如果实际测量变异性为20-40%，那么检测相同治疗效果所需的样本量将增加到每组63-142名受试者，这表明临床试验中减少变异性的重要性，因为这直接关系到试验成本。

与DaTscan相比，据报告，纹状体中DAT结合的年下降率与[18F]DOPA PET评估的结果相似（Benamer，2000 ；Marek，2003 ；Pirker，2003）；然而，由于分辨率较低、图像重建方法不同以及站点间差异较大，DaTscan的测量变异性较高，从而导致在典型的临床试验中，需要多出1.2-1.5倍的参与者（Seppi，2006；Kägi，2010；Brooks，2011）。此外，将DaTscan SPECT与[18F]DOPA PET进行比较时，还有一个重要的考虑因素，即由于成像分辨率更高，PET具有更好的区域分辨能力，从而能够更好地识别例如在纹状体中示踪剂摄取的前后梯度，或纹状体和尾状核之间的差异摄取（Khalil，2011）。

总之，[18F]DOPA 仍然是监测帕金森病和相关运动障碍中多巴胺能神经元完整性的最成熟的 PET 示踪剂之一，也是事实上的标准，在必要的成像基础设施到位或可用时，它成为疾病进展的宝贵生物标记物（Tian，2024）。此外，[18F]DOPA PET也越来越多地被用于标准临床实践（Walker，2011）。

然而，虽然[18F]DOPA PET可提供关于多巴胺合成的宝贵信息，但它无法直接测量多巴胺能功能的其他方面，例如多巴胺转运蛋白密度（通过DaTscan或11C-MP PET评估）或囊泡储存（通过DTBZ示踪剂观察）。因此，当它与多模式方法结合使用时，可能会提供最有用的信息，从而补充其他示踪剂或临床评估（Nandhagopal，2009）；以及更复杂的分析技术，如深度学习（Zhao，2022）。在大型多中心临床试验中应用[18F]多巴胺，需要通过仔细选择患者人群以及采集和分析方案的标准化，尽可能减少各种变量的来源（Whone，2004）。

我们的团队非常乐意回答有关帕金森氏病临床试验中使用[18F]多巴胺的任何问题，或提供有关我们其他成像服务的具体信息。

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[18F]多巴胺能受体拮抗剂是否用于非帕金森症患者？

[18F]DOPA PET扫描是否会产生任何有害影响？

[18F]多巴胺和左旋多巴有什么区别？

PET扫描比SPECT扫描时间长吗？

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