アルツハイマー病の特徴を追跡・予測するための、皮質下脳構造の表面に基づく形態学的バイオマーカー

はじめに

海馬などの皮質下構造は、アルツハイマー病の中核をなす要素である。 実際、海馬は通常、アルツハイマー病（AD）に特徴的なエピソード記憶障害およびそれに続く神経変性と関連しており、海馬萎縮はタウ蛋白に関連する内側側頭葉の病理と密接に関連している。海馬以外にも、ADの病理進行や認知機能低下における他の皮質下構造の役割を研究することへの関心が、近年高まっている。 例えば、最近のいくつかの研究では、扁桃体が初期のタウ神経原線維変化を示す領域であることが特定されており、また、視床の病変が認知機能の低下や行動症状の一因となる可能性があることから、視床が認知症における重要な領域であると報告されています。 しかし、これらの構造の形態学的形状解析を用いて疾患の進行を追跡し、縦断的研究において有意な変化を検出できるかどうかについては、ほとんど知られていない。

我々は、非線形なテンプレートから被験者への変換を、表面の法線ベクトルの方向に投影したものを、内側または外側への変位の局所的な指標として定義した。 この指標を用いて、海馬や扁桃体といった皮質下構造の形状における局所的な変形をこのように定量化することは、ADにおける形態学的変化や萎縮の経時的進行を追跡するための高感度なバイオマーカーであることを示した。 また、海馬の形状における局所的な変形は、脳脊髄液や血漿のバイオマーカーなど、AD の他の画像診断的および非画像診断的特徴と関連していることも明らかにしました。 重要なことに、我々は、海馬表面の変形が、海馬自体および内嗅皮質におけるタウPET SUVRを予測できることを示しました。これは、ADの非常に初期の特徴の一つです。

ベースライン時の患者の人口統計学的特性および臨床的特徴

† ベースライン時の診断

解析に使用したデータは、ADNIデータベースから取得したものである。 皮質下変形の縦断的解析には、認知機能正常群（CN）、軽度認知障害群（MCI）、およびアルツハイマー病群（AD）の参加者から得られたN=1592件のMRIスキャンが対象とされ、各被験者にはベースライン訪問を含む少なくとも2つの時点のデータが含まれていた。 画像および処理の品質に基づいてこのコホートをフィルタリングした後、得られたスキャンには、最初のベースライン訪問に加え、ベースラインから24ヶ月後および48ヶ月後の訪問データが含まれるようにラベル付けされた。全体として、ベースライン訪問時の参加者の平均年齢は約73歳であり、3つの診断群間で年齢に統計的に有意な差は認められなかった。 性別と臨床診断との間には統計的に有意な関連が認められたが、これはMCI群において男性の人数が女性よりも多かったことに起因すると考えられる。同様に、APOEε4と臨床診断との間にも統計的に有意な関連が認められたが、これはCN群においてAPOEε4非保因者の人数が多かったことに起因する。

† ベースライン時の診断

横断的分析および予測モデル分析は、CNおよびMCI被験者の初回受診時のスキャンデータ（N=1291件）を用いて実施された。 他の画像検査（例：Tau PET、FDG PET）および非画像検査（例：血漿、CSF）のバイオマーカーとの相関分析については、MRIスキャンと対応するバイオマーカーの取得日（90日以内の期間）が一致するように、このサンプルをフィルタリングした。 このコホートの参加者のベースライン訪問時の平均年齢は約73歳であり、CN群とMCI群の間に統計的に有意な年齢差は認められなかった。性別と臨床診断、およびAPOEε4と臨床診断の間には、統計的に有意な関連が認められた。

画像処理

この図は、Biospective社の自動構造MRI処理「パイプライン」であるPIANO™における、さまざまな処理ステップの概要を示しています。 PIANO™は、マルチモダリティ画像の完全自動処理を行う、設定可能でモジュール式のパイプライン型システムです。PIANO™は、大規模かつ多施設にわたる神経画像データの高スループット処理を目的として設計されています。簡単に説明すると、3D T1強調MRIスキャンには以下の処理が施されました：

• N3アルゴリズムを用いた画像の不均一性補正、脳のマスキング、「定位空間」への線形空間変換、およびあらかじめ定義された「テンプレート空間」への非線形変換が行われました。

• テンプレート空間への空間変換に関連する非線形変形場の計算。

• 特定のVOI（関心領域）は、解剖学的に定義されるか、テンプレート上で明示的に定義されるか、あるいは深層学習モデルを用いて暗黙的に生成され、必要に応じて被験者固有の組織分類と組み合わされた。

• 海馬、扁桃体、尾状核、視床、被殻を含む複数のVOIの外表面は、マーチングキューブ法を用いて自動的に抽出された。

• 表面上の局所的な変形は、テンプレートから被験者への非線形変換を、テンプレート表面の法線ベクトルに投影することで定量化された。

• 皮質下VOIの頂点ごとの形状解析は、外表面の法線に沿った基礎となる変形マップから導出された。

MCIにおける海馬の変形に関する縦断的解析

混合効果縦断モデルを表面変形データに適用し、研究対象の各群（すなわち、認知機能正常群、MCI群、AD群）における経時的な変化の主効果を評価した。共変量には、ベースライン時の年齢および性別が含まれた。

偽発見率（FDR）法を用いた多重比較の補正を行った結果、MCI被験者において、海馬の局所的な表面変形に統計的に有意な縦断的変化が検出された。これらの有意な変化の大部分は海馬頭部に認められ、表面法線方向に沿った内側への変位を示しており、時間の経過に伴う萎縮の進行を局所的に評価する指標となった。 ベースライン時点と比較した変形の有意な変化は、時間の経過とともに強まっているようであった。

認知機能に異常のない被験者とアルツハイマー病（AD）患者における海馬の変形の縦断的解析

海馬表面の変形と
タウPET SUVR

ベースライン時のCNおよびMCI被験者の海馬表面変形データに対し、横断的線形モデルを適合させ、タウPET SUVRとの関連性を評価した。共変量には、年齢、性別、およびAPOEε4遺伝子型が含まれた。

多重比較補正後、海馬頭部における一部の局所的な形状変形が、MCI被験者集団においてのみ、海馬および内嗅皮質の両方におけるタウの蓄積と統計的に有意な関連性を示した。 注目すべきことに、有意な関連クラスターは主に海馬頭部に位置しており、解剖学的にはタウ病理の早期局在（BraakステージI/II）としてよく知られている経嗅内皮質に近接している。

海馬表面の変形と脳脊髄液および血漿中のpTau181との関連性

ベースライン時のCNおよびMCI被験者の海馬表面変形データに対し、横断的線形モデルを適合させ、脳脊髄液（CSF）中のpTau181および血漿中のpTau181との関連性を評価した。共変量には、年齢、性別、およびAPOEε4遺伝子型が含まれた。

多重比較の補正後、海馬のいくつかの領域における局所的な形状変形は、CSFおよび血漿中のpTau181の両方と統計的に有意な関連性を示したが、その関連の強さと空間的な広がりはCSF中のpTau181の方が高いようであった。 同様に、海馬の表面変形とCSF/血漿pTau181との関連性は、MCI被験者においてより強いようである。

これらのマップにおける負の符号は、海馬の頭部および体部における内向きの変形の強さの増加が、CSF および血漿中の pTau181 濃度の増加と関連していることを示している。言い換えれば、海馬表面の内向きの変形は、Aβ 病理およびリン酸化タウと密接に関連している。

海馬体積と脳脊髄液および血漿中のpTau181との関連性

海馬と 体積 と、CNおよびMCI被験者の脳脊髄液中pTau181および血漿中pTau181との間でピアソンの相関分析を行った。

MCI被験者については、海馬体積と2つの病理学的体液バイオマーカーのそれぞれとの間に中程度の相関が認められた。しかし、認知機能正常な被験者の場合には、有意な相関は認められなかった。 前のスライドのデータと比較すると、この知見は、認知機能正常およびMCI被験者において、海馬の形状とCSFおよび血漿中のpTau181との関連性を明らかにする上で、海馬の体積よりも海馬表面の変形の方が感度が高いことを示しています。

海馬表面の変形と血漿中のNfLおよびGFAPバイオマーカーとの関連性

ベースライン時のCNおよびMCI被験者の海馬表面変形データに対し、横断的線形モデルを適合させ、血漿中ニューロフィラメント軽鎖（NfL）および血漿中GFAPバイオマーカーとの関連性を評価した。共変量には、年齢、性別、APOEε4遺伝子型が含まれた。

多重比較補正後、海馬のいくつかの領域における局所的な形状変形は、血漿NfLおよび血漿GFAPの両方と統計的に有意な関連を示したが、その強さと空間的な広がりはMCI被験者においてより高い傾向が見られた。 有意な関連性における負の符号は、海馬の特定の領域における内向き方向の変形の強度が増加するほど、血漿NfLおよびGFAPレベルの両方の増加と相関していることを意味する。言い換えれば、海馬表面の内向き変形は、軸索変性とアストログリア増生との両方に密接に関連している。

海馬表面の変形と血漿中Aβ42/Aβ40比およびFDG-PETバイオマーカーとの関連性

ベースライン時のCNおよびMCI被験者の海馬表面変形データに対し、横断的線形モデルを適合させ、血漿Aβ42/Aβ40比およびFDG-PETバイオマーカーとの関連性を評価した。共変量には、年齢、性別、APOEε4遺伝子型が含まれた。

多重比較補正後、海馬のいくつかの領域における局所的な形状変形は、MCI被験者に限って、血漿Aβ42/Aβ40比およびFDG-PETの両方と統計的に有意な関連を示した。 有意な関連性の符号が正であることは、海馬の特定の領域における内向き変形の強さの増加が、血漿Aβ42/Aβ40比およびFDG PET SUVR値の双方の低下と相関していることを意味する。 言い換えれば、MCIにおける海馬表面の内側への変形は、Aβプラークの蓄積と脳のグルコース代謝低下との両方に関連している。

タウPETのSUVR予測の精度

1つ除外法による交差検証分析の結果、海馬自体のTau PET SUVRを予測するには220個の部分最小二乗法（PLS）成分が最適であり、交差検証相関係数の二乗（Q2）値は0.74であった。 また、内嗅皮質におけるTau PET SUVRの予測については、200個のPLS成分（Q2=0.81）が得られた。いずれの場合も、予測されたTau SUVR PET値は、実測値と高い相関を示している。

いくつかの表面変形に関する経時解析

MCI群において、24ヶ月時点での扁桃体および被殻の表面変形に関する経時的影響については、統計的に有意なクラスターはほとんど、あるいはまったく検出されなかった。対照的に、尾状核および視床では、変形に統計的に有意な変化を示す大規模なクラスターが認められた。 尾状核の場合、変形の変化は正の符号と負の符号の両方で生じており、これは表面法線に沿って内向きおよび外向きの両方向に局所的な変形が生じた典型的な例であり、解剖学的構造の全体的な体積には影響を与えていないと思われる微細な形態学的変化を示している。

扁桃体の表面変形とタウPETのSUVRとの関連性

ベースライン時の健常対照群（CN）および軽度認知障害（MCI）被験者の扁桃体表面変形データに対し、横断的線形モデルを適合させ、内嗅皮質および扁桃体自体の両におけるTau PET SUVRとの関連性を評価した。共変量には、年齢、性別、APOEε4遺伝子型が含まれた。

多重比較の補正を行った結果、扁桃体のいくつかの領域における局所的な形状変形は、MCI群においてのみ、両領域のTau PET SUVRと統計的に有意な関連を示した。しかし、この関連性は、扁桃体自体のTauの場合において、より強く、空間的にもより広範囲に及んでいるようである。

扁桃体の表面変形と、脳脊髄液中のpTau181および血漿中のGFAPバイオマーカーとの関連性

ベースライン時の健常対照群（CN）および軽度認知障害（MCI）被験者の扁桃体表面変形データに対し、横断的線形モデルを適合させ、脳脊髄液（CSF）中のpTau181および血漿中のGFAPバイオマーカーとの関連性を評価した。共変量には、年齢、性別、APOEε4遺伝子型が含まれた。

多重比較補正後、扁桃体のいくつかの領域における局所的な形状変形は、脳脊髄液中のpTau181および血漿中のGFAPの両方と統計的に有意な関連を示したが、その関連の強さと空間的な広がりはMCI被験者においてより高い傾向が見られた。 しかし、MCIでは、扁桃体の表面変形は血漿GFAPよりもCSF pTau181との相関がより高く、アストログリア増生よりもAβプラークの蓄積において扁桃体がより深く関与していることが示唆された。

扁桃体の体積と脳脊髄液中のpTau181および血漿中のGFAPとの関連性

CNおよびMCI被験者について、扁桃体の体積と、脳脊髄液中のpTau181および血漿中のGFAPとの間でピアソンの相関分析を行った。

MCI被験者については、扁桃体の体積とこれら2つの体液バイオマーカーのそれぞれとの間に中程度の相関が認められた。しかし、認知機能正常（CN）被験者の場合には、有意な相関は認められなかった。 前のスライドのデータと比較すると、この知見は、認知機能正常群およびMCI被験者において、海馬の形状とCSF pTau181および血漿GFAPとの関連性を明らかにする上で、扁桃体の体積よりも表面変形の方がより感度が高い可能性があることを示唆している。

概要

我々は、アルツハイマー病の診断および病状の進行追跡において、従来の体積指標に代わるバイオマーカーとして、皮質下構造の表面における局所的な変形（すなわち「形状解析」）の実現可能性を検討した。

主な知見：

• 海馬などの皮質下構造の形状における局所的な変形は、軽度認知障害（MCI）における萎縮の進行を追跡するための感度の高いバイオマーカーである。

• 海馬および扁桃体の表面に基づく変形は、アルツハイマー病の他の画像バイオマーカーや体液バイオマーカーと高い相関を示した。

• 海馬における表面ベースの変形は、認知機能正常群およびMCI被験者において、タウPET SUVRの正確な予測因子として利用可能です。

著しい形態学的変化を伴う皮質下領域を正確に特定することで、我々のアプローチは疾患の進行を追跡し、治療的介入を評価する能力を向上させます。我々の予測モデルにより、疾患修飾療法の臨床試験における適格性スクリーニングにおいて、解剖学的T1強調MRIデータをタウPET SUVRの代替指標として活用することが可能になります。