알츠하이머병의 주요 특징을 추적하고 예측하기 위한 피질하 뇌 구조의 표면 기반 형태학적 바이오마커

서론

해마와 같은 피질하 구조는 알츠하이머병의 핵심 요소입니다. 실제로 해마는 일반적으로 알츠하이머병(AD)의 특징인 일화 기억 증후군 및 그에 따른 신경퇴행과 연관되어 있으며, 해마 위축은 타우 단백질과 관련된 내측 측두엽 병리와 밀접한 관련이 있다. 해마 외에도, 최근에는 알츠하이머병 병리의 진행과 인지 기능 저하에서 다른 피질하 구조의 역할을 연구하는 데 관심이 높아지고 있다. 예를 들어, 최근 여러 연구에서 편도체를 초기 신경섬유 타우 병리가 나타나는 영역으로 확인했으며, 시상 병리가 인지 기능 저하 및 행동 증상에 기여할 수 있으므로 시상을 치매의 핵심 영역으로 설명하고 있습니다. 그러나 이러한 구조물의 형태학적 분석을 통해 질병 진행을 추적하고 종단적 연구에서 유의미한 변화를 감지할 수 있는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없다.

우리는 비선형 템플릿-피험자 변환을 표면의 법선 벡터 방향에 투영한 값을, 안쪽 또는 바깥쪽 변위의 국소적 측정 지표로 정의했다. 이 측정법을 사용하여, 해마 및 편도체와 같은 피질하 구조의 형태에 나타나는 국소적 변형을 정량화하는 것이 알츠하이머병(AD)에서 형태학적 변화 및 위축의 경과적 진행을 추적하는 데 민감한 바이오마커임을 입증했다. 또한, 우리는 해마의 형태에 나타나는 국소적 변형이 뇌척수액 및 혈장 바이오마커를 포함한 알츠하이머병의 다른 영상 및 비영상적 특징과 관련이 있음을 확인했습니다. 중요한 점은, 해마 표면의 변형이 해마 자체와 내후각 피질에서 타우(Tau) PET SUVR을 예측할 수 있으며, 이는 알츠하이머병의 매우 초기 징후라는 사실을 입증했다는 것입니다.

기저 시점의 환자 인구통계학적 특성 및 임상적 특징

† 기저선 시점의 진단

분석에 사용된 데이터는 ADNI 데이터베이스에서 확보하였다. 인지 정상(CN), 경도 인지 장애(MCI), 알츠하이머병(AD) 참가자의 MRI 영상 N=1592건이 피질하 변형에 대한 종단적 분석에 포함되었으며, 각 피험자는 기저선 방문을 포함하여 최소 두 번의 시점을 가졌습니다. 이미지 및 처리 품질에 따라 이 코호트를 필터링한 후, 결과 스캔 데이터에는 초기 기준선 방문과 기준선 이후 24개월 및 48개월 시점의 방문 정보가 표시되었습니다. 전반적으로, 기준선 방문 시 참가자의 평균 연령은 약 73세였으며, 세 진단 그룹 간 연령에는 통계적으로 유의미한 차이가 없었습니다. 성별과 임상 진단 간에는 통계적으로 유의미한 연관성이 관찰되었으며, 이는 MCI 군에서 여성보다 남성의 수가 더 많았기 때문으로 설명될 수 있다. 마찬가지로, APOEε4와 임상 진단 간에도 통계적으로 유의미한 연관성이 있었는데, 이는 CN 군에서 APOEε4 비보유자의 수가 더 많았기 때문이다.

† 기준선 시점의 진단

횡단면 분석 및 예측 모델 분석은 정상 대조군(CN) 및 경도 인지 장애(MCI) 대상자의 첫 방문 시점에 획득된 N=1291건의 스캔 코호트를 대상으로 수행되었다. 다른 영상(예: 타우 PET, FDG PET) 및 비영상(예: 혈장, 뇌척수액) 바이오마커와의 상관관계 분석을 위해, 이 표본은 MRI 스캔과 해당 바이오마커 간의 획득 날짜(90일 이내)가 일치하도록 필터링되었다. 이 코호트 참가자들의 기준선 방문 시 평균 연령은 약 73세였으며, CN과 MCI 간에는 통계적으로 유의미한 연령 차이가 없었습니다. 성별과 임상 진단 사이, 그리고 APOEε4와 임상 진단 사이에는 통계적으로 유의미한 연관성이 있었습니다.

이미지 처리

이 그림은 Biospective의 자동화된 구조적 MRI 처리 “파이프라인”인 PIANO™에 포함된 다양한 단계를 개괄적으로 보여줍니다. PIANO™는 다중 모달리티 이미지를 완전 자동화하여 처리하기 위한, 구성 가능하고 모듈식이며 파이프라인 기반의 시스템입니다. PIANO™는 대규모, 다기관 신경영상 데이터를 고처리량으로 처리하도록 설계되었습니다. 간단히 말해, 3D T1 가중 MRI 스캔은 다음과 같은 과정을 거쳤습니다:

• N3 알고리즘을 이용한 영상 비균일성 보정, 뇌 마스킹, “정위 공간”으로의 선형 공간 변환, 그리고 미리 정의된 “템플릿 공간”으로의 비선형 변환 과정을 거쳤습니다.

• 템플릿 공간으로의 공간 변환과 관련된 비선형 변형장의 계산.

• 특정 관심 영역(VOI)은 해부학적으로 정의되거나, 템플릿 상에서 명시적으로 지정되거나, 딥러닝 모델을 사용하여 암시적으로 생성되었으며, 필요에 따라 피험자별 조직 분류와 결합되었습니다.

• 해마, 편도체, 꼬리핵, 시상, 푸타멘을 포함한 여러 VOI의 외피는 마칭 큐브(marching cubes) 알고리즘을 사용하여 자동으로 추출되었습니다.

• 표면의 국소 변형은 템플릿 표면의 법선 벡터에 대한 비선형 템플릿-피험자 변환의 투영을 통해 정량화되었습니다.

• 피질하 VOI에 대한 정점별 형상 분석은 외부 표면의 법선을 따라 생성된 기본 변형 맵을 바탕으로 도출되었습니다.

경도 인지 장애(MCI) 환자에서 해마 변형의 종단적 분석

연구 대상인 인지 정상군, 경도 인지 장애(MCI)군, 알츠하이머병(AD)군 각각에 대해 시간 경과에 따른 변화의 주효과를 평가하기 위해 표면 변형 데이터에 혼합 효과 종단 모델을 적용하였다. 공변량 집합에는 기저선 시점의 연령과 성별이 포함되었다.

거짓 발견률(FDR) 접근법을 사용하여 다중 비교 보정을 수행한 결과, MCI 대상자에서 해마의 국소 표면 변형에 통계적으로 유의미한 종단적 효과가 검출되었다. 이러한 유의미한 변화의 대부분은 해마 두부 부위에 위치했으며, 표면 법선 방향을 따라 안쪽으로의 변위를 나타내어 시간 경과에 따른 위축 진행 상황을 국소적으로 평가할 수 있게 해주었다. 기준 시점에 비해 나타난 변형의 유의미한 변화는 시간이 지남에 따라 더욱 강해지는 경향을 보였다.

인지 기능이 정상인 대상자와 알츠하이머병(AD) 환자의 해마 변형에 대한 종단적 분석

해마 표면 변형과
타우 PET SUVR

타우(Tau) PET SUVR과의 연관성을 평가하기 위해, 기선 시점에서 정상 대조군(CN) 및 경도 인지 장애(MCI) 피험자의 해마 표면 변형 데이터에 횡단면 선형 모델을 적용하였다. 공변량 집합에는 연령, 성별, APOEε4 유전자형이 포함되었다.

다중 비교 보정 후, 해마 두부 내 일부 국소적 형태 변형이 MCI 피험자 집단에서만 해마와 내측 측두엽 피질 모두에서 타우 축적과 통계적으로 유의미한 연관성을 보였다. 주목할 만한 점은, 유의미한 연관성 클러스터가 주로 해마 두부에 위치하며, 해마 병리의 초기 국소화(Braak 1/2기)로 잘 알려진 영역인 횡내후각피질과 해부학적으로 인접해 있다는 것이다.

해마 표면 변형과 뇌척수액 및 혈장 내 pTau181 간의 연관성

기저선 시점에서 정상 대조군(CN) 및 경도 인지 장애(MCI) 피험자의 해마 표면 변형 데이터에 횡단면 선형 모델을 적용하여, 이 데이터와 뇌척수액(CSF) pTau181 및 혈장 pTau181 간의 연관성을 평가하였다. 공변량 집합에는 연령, 성별, APOEε4 유전자형이 포함되었다.

다중 비교 보정 후, 해마의 여러 영역에서 관찰된 국소적 형태 변형은 뇌척수액 및 혈장 pTau181 모두와 통계적으로 유의미한 연관성을 보였으나, 그 강도와 공간적 범위는 뇌척수액 pTau181에서 더 높은 것으로 나타났다. 마찬가지로, 해마 표면 변형과 뇌척수액/혈장 pTau181 간의 관계는 경도 인지 장애(MCI) 환자에서 더 강한 것으로 보입니다.

이 지도에서 음의 부호는 해마의 머리와 몸통 부위에서 안쪽 방향 변형의 강도가 증가할수록 뇌척수액 및 혈장 pTau181 수치의 증가와 관련이 있음을 나타냅니다. 즉, 해마 표면의 안쪽 방향 변형은 Aβ 병리 및 인산화된 타우와 밀접한 관련이 있습니다.

해마 부피와 뇌척수액 및 혈장 내 pTau181의 상관관계

해마 간의 피어슨 상관계수 분석을 수행하였다 용적 과 뇌척수액 pTau181 및 혈장 pTau181 사이의 피어슨 상관 분석을 인지 정상(CN) 및 경도 인지 장애(MCI) 피험자를 대상으로 수행하였다.

경도 인지 장애(MCI) 피험자의 경우, 해마 부피와 두 가지 병리학적 체액 바이오마커 각각 사이에서 중간 정도의 상관관계가 관찰되었습니다. 그러나 인지 정상 피험자의 경우에는 유의미한 상관관계가 발견되지 않았습니다. 이전 슬라이드의 데이터와 비교했을 때, 이 결과는 인지 정상 및 MCI 피험자에서 해마의 형태와 뇌척수액 및 혈장 pTau181 간의 연관성을 규명하는 데 있어 해마 표면 변형이 해마 부피보다 더 민감하다는 점을 보여줍니다.

해마 표면 변형과 혈장 NfL 및 GFAP 바이오마커 간의 연관성

기저선 시점에서 정상 대조군(CN) 및 경도 인지 장애(MCI) 대상자의 해마 표면 변형 데이터에 횡단면 선형 모델을 적용하여, 혈장 신경필라멘트 경쇄(NfL) 및 혈장 GFAP 바이오마커와의 연관성을 평가하였다. 공변량 집합에는 연령, 성별, APOEε4 유전자형이 포함되었다.

다중 비교 보정 후, 해마의 여러 영역에서 관찰된 국소적 형태 변형은 혈장 NfL 및 혈장 GFAP 모두와 통계적으로 유의미한 연관성을 보였으나, 그 강도와 공간적 범위는 MCI 대상군에서 더 높은 것으로 나타났다. 통계적으로 유의한 연관성에서 나타난 음의 부호는 해마의 일부 영역에서 안쪽 방향 변형의 강도가 증가할수록 혈장 NfL 및 GFAP 수치의 증가와 상관관계가 있음을 의미한다. 즉, 해마 표면의 안쪽 방향 변형은 축삭 퇴행 및 성상세포 증식과 밀접한 관련이 있다.

해마 표면 변형과 혈장Aβ42/Aβ40 비율 및 FDG PET 바이오마커간의 연관성

기저선 시점에서 정상 대조군(CN) 및 경도 인지 장애(MCI) 피험자의 해마 표면 변형 데이터에 횡단면 선형 모델을 적용하여, 혈장 Aβ42/Aβ40 비율 및 FDG PET 바이오마커와의 연관성을 평가하였다. 공변량 집합에는 연령, 성별, APOEε4 유전자형이 포함되었다.

다중 비교 보정을 거친 후, 해마의 여러 영역에서 관찰된 국소적 형태 변형은 MCI 대상자에서만 혈장 Aβ42/Aβ40 비율 및 FDG PET와 통계적으로 유의미한 연관성을 보였다. 이러한 유의미한 연관성의 양의 부호는 해마의 일부 영역에서 안쪽 방향 변형의 강도가 증가할수록 혈장 Aβ42/Aβ40 비율과 FDG PET SUVR 수치가 모두 감소하는 것과 상관관계가 있음을 의미한다. 즉, MCI에서 해마 표면의 안쪽 방향 변형은 Aβ 플라크 축적 및 뇌 포도당 대사 저하와 모두 관련이 있습니다.

타우 PET SUVR 예측의 정확도

1개 샘플 제외 교차 검증 분석 결과, 해마 자체의 타우(Tau) PET SUVR 예측을 위해 교차 검증 상관계수 제곱(Q2) 값이 0.74인 220개의 부분최소제곱(PLS) 성분이 최적의 수로 도출되었으며, 내측 측두엽 피질의 타우 PET SUVR 예측에는 200개의 PLS 성분(Q2=0.81)이 도출되었다. 두 경우 모두, 예측된 타우 SUVR PET 값은 관측된 값과 높은 상관관계를 보였다.

여러 표면 변형에 대한 종단적 분석

MCI 그룹에서 24개월 시점의 편도체 및 푸타멘 표면 변형에 대한 종단적 효과와 관련하여, 통계적으로 유의미한 클러스터는 거의 발견되지 않았거나 전혀 발견되지 않았다. 반면, 꼬리핵과 시상에서는 변형에 있어 통계적으로 유의미한 변화를 보이는 대규모 클러스터가 확인되었다. 꼬리핵의 경우, 변형 변화가 양의 부호와 음의 부호 모두에서 발생했는데, 이는 표면 법선 방향을 따라 안쪽과 바깥쪽 양방향으로 국소적인 변형이 발생한 전형적인 사례로, 해부학적 구조의 전체 부피에는 영향을 미치지 않을 것으로 보이는 미묘한 형태학적 변화를 보여준다.

편도체 표면 변형과 타우 PET SUVR 간의 연관성

기저선 시점에서 정상 대조군(CN) 및 경도 인지 장애(MCI) 피험자의 편도체 표면 변형 데이터에 횡단면 선형 모델을 적용하여, 내측 측두엽 피질과 편도체 자체 모두에서 타우(Tau) PET SUVR과의 연관성을 평가하였다. 공변량 세트에는 연령, 성별, APOEε4 유전자형이 포함되었다.

다중 비교 보정을 거친 후, 편도체의 여러 영역에서 관찰된 국소적 형태 변형은 MCI 그룹에서만 두 영역 모두에서 타우 PET SUVR과 통계적으로 유의미한 연관성을 보였다. 그러나 이러한 연관성은 편도체 자체의 타우의 경우 더 강하고 공간적으로 더 광범위하게 나타나는 것으로 보인다.

편도체 표면 변형과 뇌척수액 pTau181 및 혈장 GFAP 바이오마커 간의 연관성

기저선 시점에서 정상 대조군(CN) 및 경도 인지 장애(MCI) 피험자의 편도체 표면 변형 데이터에 횡단면 선형 모델을 적용하여, 뇌척수액(CSF) pTau181 및 혈장 GFAP 바이오마커와의 연관성을 평가하였다. 공변량 집합에는 연령, 성별, APOEε4 유전자형이 포함되었다.

다중 비교 보정을 거친 후, 편도체의 여러 영역에서 관찰된 국소적 형태 변형은 뇌척수액 pTau181 및 혈장 GFAP 모두와 통계적으로 유의미한 연관성을 보였으나, 그 강도와 공간적 범위는 경도 인지 장애(MCI) 대상군에서 더 높은 것으로 나타났다. 그러나 경도 인지 장애(MCI) 환자군에서 편도체의 표면 변형은 혈장 GFAP보다 뇌척수액 pTau181과 더 높은 상관관계를 보였으며, 이는 편도체가 아스트로글리오시스보다 Aβ 플라크 축적에 더 큰 역할을 함을 시사한다.

편도체 부피와 뇌척수액 내 pTau181 및 혈장 내 GFAP 간의 연관성

인지 정상(CN) 및 경도 인지 장애(MCI) 피험자를 대상으로 편도체 부피와 뇌척수액 내 pTau181 및 혈장 내 GFAP 간의 피어슨 상관 분석을 수행하였다.

경도 인지 장애(MCI) 대상자의 경우, 편도체 부피와 두 가지 체액 바이오마커 각각 사이에서 중간 정도의 상관관계가 관찰되었다. 그러나 인지 정상 대상자의 경우에는 유의미한 상관관계가 발견되지 않았다. 이전 슬라이드의 데이터와 비교할 때, 이 결과는 인지 정상군 및 경도 인지 장애(MCI) 대상자에서 해마의 형태와 뇌척수액 pTau181 및 혈장 GFAP 간의 연관성을 규명하는 데 있어 편도체 표면 변형이 부피보다 더 민감할 수 있음을 시사합니다.

요약

우리는 알츠하이머병의 진단 및 진행 추적을 위한 기존의 체적 측정 지표에 대한 대안적 바이오마커로서, 피질하 구조물 표면의 국소적 변형(즉, “형태 분석”)의 타당성을 조사하였다.

주요 연구 결과:

• 해마와 같은 피질하 구조물의 형태에서 나타나는 국소 변형은 경도 인지 장애(MCI)의 위축 진행을 추적하는 데 민감한 바이오마커이다.

• 해마와 편도체의 표면 기반 변형은 알츠하이머병의 다른 영상 및 체액 바이오마커와 높은 상관관계를 보인다.

• 해마의 표면 기반 변형은 인지 기능이 정상인 대상자와 경도 인지 장애(MCI) 대상자 모두에서 타우(Tau) PET SUVR을 정확히 예측하는 지표로 활용될 수 있다.

상당한 형태학적 변화를 보이는 피질하 부위를 정확하게 식별함으로써, 본 연구의 접근 방식은 질병 진행을 추적하고 치료적 개입을 평가하는 능력을 향상시킵니다. 본 연구의 예측 모델을 통해, 질병 진행을 억제하는 치료제의 임상 시험에서 적격성 선별을 위해 해부학적 T1 가중 MRI 데이터를 타우(Tau) PET SUVR의 대리 지표로 활용할 수 있게 될 것입니다.