基于皮层下脑结构表面形态学的生物标志物，用于追踪和预测阿尔茨海默病的特征性表现

引言

皮层下结构（如海马体）是阿尔茨海默病的核心病理成分。 事实上，海马体通常与阿尔茨海默病（AD）特有的情景记忆综合征及其下游神经退行性变相关，而海马萎缩则与tau蛋白相关的内侧颞叶病理密切相关。除海马体外，近年来研究界对其他皮层下结构在AD病理进展和认知衰退中的作用也日益关注。 例如，最近有几项研究确定了杏仁核是出现早期神经原纤维tau病理的区域，并将丘脑描述为痴呆症的关键区域，因为丘脑病理可能导致认知衰退和行为症状。 然而，关于利用这些结构的形态学形状分析来追踪疾病进展并在纵向研究中检测显著变化的可行性，目前所知甚少。

我们将非线性“模板到受试者”变换在表面法向量方向上的投影定义为衡量向内或向外位移的局部指标。 利用这一指标，我们证明了对海马体和杏仁核等皮层下结构形状的局部变形进行此类定量分析，是追踪阿尔茨海默病（AD）形态学变化和萎缩纵向进展的敏感生物标志物。 我们还确定，海马体形状的局部变形与 AD 的其他成像和非成像特征相关，包括脑脊液和血浆生物标志物。 重要的是，我们证明海马体表面的变形可以预测海马体本身以及内嗅皮层中的Tau PET SUVR，这是AD的一个非常早期的标志。

基线时患者的基线特征与临床特征

† 基线时诊断

用于分析的数据来自ADNI数据库。 在皮质下变形的纵向分析中，纳入了来自认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）受试者的N=1592份MRI扫描数据，其中每位受试者至少有两个时间点，包括基线访问。 在根据图像和处理质量对该队列进行筛选后，最终筛选出的扫描图像被标记为包含首次基线检查以及基线后24个月和48个月的随访检查。总体而言，受试者在基线检查时的平均年龄约为73岁，三个诊断组之间的年龄无统计学上的显著差异。 性别与临床诊断之间存在统计学上的显著关联，这可归因于MCI组中男性人数多于女性。同样，APOEε4与临床诊断之间也存在统计学上的显著关联，这是由于CN组中APOEε4非携带者人数较多所致。

† 基线时诊断

针对来自健康对照组（CN）和轻度认知障碍（MCI）受试者的N=1291次扫描数据，对其首次可获得的就诊数据进行了横断面分析和预测模型分析。 为了与其他影像学（如TauPET、FDG PET）和非影像学（如血浆、脑脊液）生物标志物进行相关性分析，对该样本进行了筛选，以确保MRI扫描与相应生物标志物的采集日期（在90天窗口内）相匹配。 该队列中参与者在基线访问时的平均年龄约为73岁，CN组与MCI组之间在年龄上无统计学上的显著差异。性别与临床诊断之间存在统计学上的显著关联，APOEε4与临床诊断之间也存在统计学上的显著关联。

图像处理

本图示对Biospective的自动化结构性MRI处理“管道”PIANO™所涉及的各个步骤进行了高层次概述。 PIANO™ 是一个可配置、模块化、基于处理流程的系统，用于多模态图像的全自动处理。PIANO™ 专为大规模、多中心神经影像数据的高通量处理而设计。简而言之，3D T1加权MRI扫描经历了以下步骤：

• 采用N3算法进行图像非均匀性校正、脑部抠图、线性空间变换至“立体定向空间”，以及非线性变换至预定义的“模板空间”。

• 计算与空间变换至模板空间相关的非线性变形场。

• 特定感兴趣区域（VOI）可通过解剖学定义、在模板上显式定义，或使用深度学习模型隐式生成，并根据需要结合受试者特异性组织分类。

• 包括海马体、杏仁核、尾状核、丘脑和壳核在内的多个感兴趣区域（VOI）的外表面，均通过行进立方体算法自动提取。

• 通过将非线性模板到受试者的变换投影到模板表面的法向量上，对表面上的局部变形进行了定量分析。

• 皮质下感兴趣区域（VOI）的顶点级形状分析是基于沿外表面法线方向的底层变形图得出的。

轻度认知障碍（MCI）患者海马体变形的纵向分析

对表面变形数据拟合了混合效应纵向模型，以评估研究中各组（即认知正常组、轻度认知障碍组和阿尔茨海默病组）随时间变化的主效应。协变量包括基线年龄和性别。

采用假发现率（FDR）方法对多重比较进行校正后，发现轻度认知障碍（MCI）受试者的海马局部表面变形中存在具有统计学意义的纵向效应。这些显著变化大多位于海马头部，表现为沿表面法线方向的向内位移，从而提供了对随时间推移的萎缩进展的局部评估。 相对于基线时间点的变形显著变化似乎随时间推移而逐渐增强。

认知正常受试者与阿尔茨海默病患者海马体变形的纵向分析

海马体表面变形与
Tau PET SUVR

对健康对照组（CN）和轻度认知障碍（MCI）受试者基线时海马表面变形数据拟合了横断面线性模型，以评估其与Tau PET SUVR的关联。协变量包括年龄、性别和APOEε4基因型。

经多重比较校正后，仅在MCI受试者群体中，海马头部的某些局部形状变形与海马及内嗅皮层中Tau蛋白的积累存在统计学上的显著关联。 值得注意的是，这些显著的相关簇主要位于海马体头部，在解剖学上靠近跨内嗅皮层——这是一个众所周知的tau病理早期定位区域（Braak I/II期）。

海马表面变形与脑脊液及血浆中pTau181水平的相关性

针对健康对照组（CN）和轻度认知障碍（MCI）受试者基线时海马表面变形数据，拟合了一个横断面线性模型，以评估其与脑脊液pTau181和血浆pTau181之间的关联。协变量包括年龄、性别和APOEε4基因型。

经多重比较校正后，海马体多个区域的局部形状变形与脑脊液和血浆中的pTau181均存在统计学上的显著关联，尽管这种关联的强度和空间范围在脑脊液pTau181中似乎更高。 同样，在轻度认知障碍（MCI）受试者中，海马表面变形与脑脊液/血浆pTau181水平之间的关系似乎更为密切。

这些图中的负号表明，海马体头部和躯干向内方向变形强度的增加与脑脊液和血浆中 pTau181 水平的升高有关。换句话说，海马体表面的向内变形与 Aβ 病理和磷酸化 tau 密切相关。

海马体体积与脑脊液及血浆中pTau181浓度的关联

对海马体 体积 与脑脊液pTau181及血浆pTau181之间的皮尔逊相关分析。

对于MCI受试者，我们发现海马体积与这两种病理液体生物标志物均存在中度相关性。然而，在认知正常受试者中未发现显著相关性。 与上一张幻灯片中的数据相比，这一发现表明，在认知正常和轻度认知障碍受试者中，海马表面变形比体积更能敏感地揭示海马形状与脑脊液和血浆中pTau181之间的关联。

海马表面变形与血浆中NfL和GFAP生物标志物的关联

对健康对照组（CN）和轻度认知障碍（MCI）受试者基线时海马表面变形数据进行了横断面线性模型拟合，以评估其与血浆神经丝轻链（NfL）和血浆GFAP生物标志物的关联。协变量包括年龄、性别和APOEε4基因型。

经多重比较校正后，海马体多个区域的局部形状变形与血浆NfL和血浆GFAP均存在统计学上的显著关联，尽管这种关联的强度和空间范围在MCI受试者中似乎更高。 这些显著关联中的负号表明，海马体某些区域向内方向变形强度的增加，与血浆NfL和GFAP水平的升高呈正相关。换言之，海马体表面的向内变形与轴突变性和星形胶质细胞增生密切相关。

海马表面变形与血浆Aβ42/Aβ40比值及FDG-PET生物标志物的关联

针对健康对照组（CN）和轻度认知障碍（MCI）受试者基线时海马表面变形数据，拟合了一个横断面线性模型，以评估其与血浆Aβ42/Aβ40比值及FDG-PET生物标志物之间的关联。协变量包括年龄、性别和APOEε4基因型。

经多重比较校正后，仅在MCI受试者中，海马体多个区域的局部形状变形与血浆Aβ42/Aβ40比值及FDG PET均存在统计学上的显著关联。 这些显著关联的正向关系表明，海马体某些区域向内方向变形强度的增加，与血浆Aβ42/Aβ40比值及FDG PET SUVR水平的降低呈正相关。 换言之，MCI患者海马体表面的向内变形与Aβ斑块积聚和脑葡萄糖代谢低下均有关联。

Tau PET SUVR 预测的准确性

通过“留一法”交叉验证分析，确定了220个偏最小二乘（PLS）成分为最优数量，其交叉验证相关系数平方（Q2）值为0.74，用于预测海马体本身的Tau PET SUVR， 而对于内嗅皮层中Tau PET SUVR的预测，则确定了200个PLS成分（Q2=0.81）。在这两种情况下，预测的Tau PET SUVR值均与观测值呈高度相关。

几种表面变形的纵向分析

在MCI组中，24个月时杏仁核和壳核表面变形的纵向效应几乎未检测到或完全未检测到具有统计学意义的聚类。相比之下，尾状核和丘脑则显示出变形发生统计学显著变化的较大聚类。 就尾状核而言，其变形变化同时呈现正负两种趋势，这正是局部变形沿表面法线方向同时向内和向外发生的典型案例，揭示了细微的形态学变化，这些变化可能并未影响该解剖结构的总体体积。

杏仁核表面变形与Tau PET SUVR之间的关联

针对健康对照组（CN）和轻度认知障碍（MCI）受试者基线时的杏仁核表面变形数据，拟合了一个横断面线性模型，以评估其与内嗅皮层及杏仁核本身中Tau PET SUVR值之间的关联。协变量包括年龄、性别和APOEε4基因型。

经多重比较校正后，仅在MCI组中，杏仁核多个区域的局部形状变形与上述两个区域的Tau PET SUVR均存在统计学上的显著关联。然而，就杏仁核本身中的Tau而言，这种关联似乎更为显著，且在空间上分布范围更广。

杏仁核表面变形与脑脊液pTau181及血浆GFAP生物标志物的关联

对健康对照组（CN）和轻度认知障碍（MCI）受试者基线时的杏仁核表面变形数据进行了横断面线性模型拟合，以评估其与脑脊液pTau181和血浆GFAP生物标志物的关联。协变量包括年龄、性别和APOEε4基因型。

经多重比较校正后，杏仁核多个区域的局部形状变形与脑脊液pTau181和血浆GFAP均存在统计学上的显著关联，尽管这种关联的强度和空间范围在MCI受试者中似乎更高。 然而，在MCI患者中，杏仁核表面变形与脑脊液pTau181的相关性高于与血浆GFAP的相关性，这表明杏仁核在Aβ斑块的积累中比在星形胶质细胞增生中发挥着更大的作用。

杏仁核体积与脑脊液中pTau181及血浆中GFAP水平的相关性

针对认知正常（CN）和轻度认知障碍（MCI）受试者，对杏仁核体积与脑脊液中pTau181及血浆中GFAP之间的关系进行了皮尔逊相关性分析。

对于MCI受试者，我们发现杏仁核体积与这两种体液生物标志物均存在中度相关性。然而，在认知正常受试者中未发现显著相关性。 与上一张幻灯片中的数据相比，这一发现表明，在认知正常和轻度认知障碍受试者中，杏仁核表面的变形可能比体积更能敏感地揭示海马体形状与脑脊液pTau181及血浆GFAP之间的关联。

摘要

我们探讨了皮层下结构表面局部变形（即“形状分析”）作为替代传统体积指标的生物标志物，在阿尔茨海默病诊断及病情进展监测中的可行性。

我们的主要发现：

• 海马体等皮层下结构形状的局部变形，是追踪轻度认知障碍（MCI）萎缩进展的敏感生物标志物。

• 海马体和杏仁核表面的变形与其他阿尔茨海默病的影像学和体液生物标志物高度相关。

• 海马体的表面变形可作为认知正常和轻度认知障碍（MCI）受试者Tau PET SUVR的准确预测指标。

通过准确识别具有显著形态学变化的皮层下区域，我们的方法增强了追踪疾病进展和评估治疗干预措施的能力。我们的预测模型将使我们能够利用解剖学 T1 加权 MRI 数据作为 Tau PET SUVR 的替代指标，用于疾病修饰性治疗药物临床试验的入组筛选。