임상 시험용 알츠하이머병 영상

아밀로이드와 타우 영상은 질병 병리에 대한 종합적인 평가를 제공함으로써 알츠하이머 임상 시험에서 중요한 역할을 합니다. 아밀로이드 PET 영상 은 아밀로이드 베타 플라크를 감지하여 조기 진단과 환자 선별에 도움을 주는 반면, 타우 PET 영상은 인지 기능 저하와 밀접한 관련이 있는 신경섬유 엉킴을 보여줍니다 .이 두 가지 영상은 병의 진행 과정을 추적하고, 치료 효과를 평가하며, 적절한 병리학적 변화를목표로 개입을 실시함으로써 임상 시험 결과를 개선하는 데 도움이 됩니다 .이 두 가지 영상을 함께 사용하면 환자 계층화를 강화하고, 보다 효과적인 질병 조절 요법의 개발을 지원할 수 있습니다.

Biospective는 알츠하이머 임상 시험에서 질병의 진행과 치료 효과를 평가하기 위해 구조적 MRI, 아밀로이드 PET, 타우 PET, FDG PET 등 다양한 영상 기법을 활용했습니다 .또한, 기능적 연결성에 대한 개입의 효과를 평가하기 위한fMRI ,대뇌 혈류(CBF)에 대한 개입의 효과를 평가하기 위한 ASL MRI등 다른 기법에도 경험이 있습니다 .

구조적 MRI는 뇌 위축 진행의 둔화 또는 정지를 보여줄 수 있으며, 아밀로이드 또는 타우 PET는 치료로 인해잘못 접힌 단백질 침착이 감소하는 것을 보여줄 수 있습니다 .FDG PET는 또한 뇌 대사의 보존을 나타낼 수 있습니다.

해마 위축은 조기 발견 가능성, 질병 진행과의 강한 상관관계 ,MRI를 통한 객관적 측정 가능성 때문에 알츠하이머병 치료 시험에서 중요한 바이오마커입니다 .이 바이오마커를 사용하면 신경 퇴화를 효율적으로 추적할 수 있어 치료 효과를 더 빨리 발견할 수 있으므로 더 짧고 비용 효율적인 시험이 가능합니다 .해마 부피 감소 는기억력 장애 및 인지 기능 저하와 밀접한 관련이 있기 때문에, 해마 부피 감소는 신뢰할 수 있는 대체 종점 역할을 합니다. 또한 ,알츠하이머병과 다른 치매를 구분하는 데 도움이 되어, 환자 선택과 임상시험의 특이성을 향상시킵니다. 비침습적이고 널리 이용 가능하기 때문에 ,아밀로이드 및 타우 영상과 같은 다른 바이오마커를 보완하여, 전반적인 질병 특성화 및 치료 평가를 향상시킵니다

우리는 자체 개발한 세밀한 표적 비선형 등록 기술을 사용하여 TIV를 측정하는데, 이 기술 은 시간이 지나도 매우 견고하고 안정적임이 입증되었습니다 .이러한 안정성은 개인 간의 뇌 부피 측정 및 비교를 위한 일관된 기준을 확립하기 때문에 매우 중요합니다 .TIV 보정은 머리 크기의 차이를 고려하는 데필수적입니다 .더 큰 머리는 더 큰 뇌 부피와 관련이 있다는 것이 잘 알려져 있기 때문입니다.

TIV에 의한지역별 뇌 부피 측정의 정상화는 이러한 혼란 요소를 줄이고 통계 분석의 정확성을 높이기 때문에 영상 연구에서 필수적입니다.

PET 이미지용 팬 텀스캔이 일반적으로 사용되지만, Biospective의 혁신적인 SPITFIRE™ 흐림 커널 추정기와 같은 대안 기술 이 개발되어 영상 연구의 운영 효율성과 정확성을 개선하고 있습니다

Carbonell, F., Zijdenbos, A.P., Hempel, E., Hajós, M., Bedell, B.J. A novel method for harmonization of PET image spatial resolution without phantoms. bioRxriv, 2024; doi: 10.1101/2024.09.30.614929 

Congdon, E.E., Ji, C., Tetlow, A.M., Jiang, Y., Sigurdsson, E.M. Tau-targeting therapies for Alzheimer disease: current status and future directions. Nat. Rev. Neurol., 19: 715–736, 2023; doi: 10.1038/s41582-023-00883-2​

Gouras, G.K., Olsson, T.T., Hansson, O. β-amyloid peptides and amyloid plaques in Alzheimer’s disease. Neurotherapeutics, 12: 3–11, 2015; doi: 10.1007/s13311-014-0313-y​

Gulisano, W., Maugeri, D., Baltrons, M.A., Fà, M., Amato, A., Palmeri, A., D’Adamio, L., … Arancio, O. Role of amyloid-β and tau proteins in Alzheimer’s disease: confuting the amyloid cascade. J. Alzheimer’s Dis., 64: S611–31, 2018; doi: 10.3233/JAD-179935​

Harrison, R. L., Elston, B. F., Byrd, D. W., Alessio, A. M., Swanson, K. R., & Kinahan, P. E. Technical Note:  A digital reference object for the 3D Hoffman brain phantom for characterization of PET neuroimaging quality. Med Phys., 47:1174-1180, 2020; doi: 10.1002/mp.14012​

Joshi, A., Koeppe, R. A., Fessler, J. A. Reducing between scanner differences in multi-center PET studies. NeuroImage, 46, 154–159, 2009; doi: 10.1016/j.neuroimage.2009.01.057 ​

Kruger, N., Janssen, P., Kalkan, S., Lappe, M., Leonardis, A., Piater, J., Rodríguez-Sánchez, A.J. Deep hierarchies in the primate visual cortex: What can we learn for computer vision? IEEE Trans. Pattern Anal. Mach. Intell., 35: 1847-1871, 2013; doi: 10.1109/TPAMI.2012.272​

Lindsay, G.W. Convolutional neural networks as a model of the visual system: Past, present, and future. J. Cogn. Neurosci., 33: 2017–2031, 2021; doi: 10.1162/jocn_a_01544​

Liu, M., Sui, D., Dexheimer, T., Hovde, S., Deng, X., Wang, K.W., Lin, H.L., Chien, H.T., Kweon, H.K., Kuo, N.S., Ayoub, C.A., Jimenez-Harrison, D., Andrews, P.C., Kwok, R., Bochar, D.A., Kuret, J., Fortin, J., Tsay, Y.G., Kuo, M.H. Hyperphosphorylation renders tau prone to aggregate and to cause cell death. Mol. Neurobiol., 57: 4704–19, 2020; doi: 10.1007/s12035-020-02034-w​

Moore, K.B.E., Hung, T.J., Fortin, J.S. Hyperphosphorylated tau (p-tau) and drug discovery in the context of Alzheimer’s disease and related tauopathies. Drug Discov. Today, 28: 103487, 2023; doi: 10.1016/J.DRUDIS.2023.103487​

Ronneberger, O., Fischer, P., Brox, T. U-Net: Convolutional networks for biomedical image segmentation. In Navab, N., Hornegger, J., Wells, W., Frangi, A. (Eds.), Medical Image Computing and Computer-Assisted Intervention – MICCAI 2015. MICCAI 2015. Lecture Notes in Computer Science, vol 9351. Springer, Cham, 2015; doi: 10.1007/978-3-319-24574-4_28​

Ruwanpathiran, G.P., Williams, R.C., Masters, C.L., Rowe, C.C., Johnston, L.A., Davey, C.E. Inter-scanner Aβ-PET harmonization using barrel phantom spatial resolution matching. Alzheimers Dement (Amst).,16: e12561, 2024; doi: 10.1002/dad2.12561​

Thyreau, B., Sato, K., Fukuda, H., Taki, Y. Segmentation of the hippocampus by transferring algorithmic knowledge for large cohort processing. Med. Image Anal., 43: 214-228, 2018; doi: 10.1016/j.media.2017.11.004​

Vogels, T., Leuzy, A., Cicognola, C., Ashton, N.J., Smolek, T., Novak, M., Blennow, K., Zetterberg, H., Hromadka, T., Zilka, N., Schöll, M. Propagation of tau pathology: integrating insights from postmortem and in vivo studies. Biol. Psychiatry, 87: 808–18, 2020; doi: 10.1016/J.BIOPSYCH.2019.09.019

알츠하이머병: 인지 기능 저하, 기억력 상실, 행동 변화 등을 특징으로 하는 진행성 신경 퇴행성 질환 .뇌에 아밀로이드 베타 플라크와 타우 단백질 응집이 축적 되고 대뇌 피질과 피질하 영역의 뉴런과 시냅스가 소실되는 것과 관련이 있습니다

아밀 로 이드 베타(Aβ): 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래된 펩타이드로, 응집하여 플라크를 형성할 수 있습니다

인지 기능저하: 기억력, 사고력, 추리력 등 인지 기능의 저하

딥 러닝: 여러 층의 신경망(딥 신경망)을 사용하여 데이터의 복잡한 패턴을 분석하는 기계 학습 기법의 하위 집합

자기 공명영상(MRI): 자기장과 고주파(RF) 펄스를 사용하여 이미지를 생성하는 비침습적 영상 방식입니다

신경 영상: MRI 및 PET 영상과 같은 기술을 활용하여 신경계 내의 구조적 및 기능적 구성 요소의 이미지를 생성하는 과정입니다

신경염증: 중추신경계(CNS) 내의 염증 반응으로, 주로 미세아교세포와 성상교세포의 활성화를 수반합니다. 이 과정은 감염, 외상성 뇌 손상, 독성 대사물질, 자가면역질환 등 다양한 요인 에 의해 촉발될 수 있습니다

신경 퇴 행 :신경 세포의 손실을 초래하는 복잡하고 다원적인 과정

파킨슨병(PD ):다음과 같은 특징을 갖는 신경 퇴행성 질환입니다. ( a) 운동 관련(운동) 증상, 휴식 떨림, 운동 둔화, 경직, 자세 불안정 등 ,흑질 내 도파민성 뉴런의 손실과 관련된 증상 (b) 비운동 증상, 불안, 우울증, 무관심, 환각, 변비, 기립성 저혈압, 수면 장애, 후각/미각 상실, 인지 장애 등

양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography, PET ):의료 진단 및 연구에 사용되는 비침습적 영상 기법으로, 신체의 대사 및 분자 과정을 시각화하고 측정합니다. PET 스캔에는 소량의 방사성 추적자가 주입됩니다. 추 적자 방출은 PET 스캐너 탐지기에 의해 수집되며, 이 탐지기는 이를 사용하여 신체 내 추적자 분포에 대한 상세한 3차원 이미지를 생성합니다 .PET 스캔은 대사/분자 및 해부학적 정보를 제공하기 위해 종종 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI)과 결합되어 진단 및 치료 계획의 정확성을 향상시킵니다

관 심 영역(ROI): 이미지 내에서 식별된 특정 데이터 하위 집합. 체적 분석의 경우, ROI는 신경 해부학적 구조와 분할된 특징에 해당합니다

단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT):신체 내 방사성 추적자의 분포에 대한 3차원 정보를 제공하는 핵의학 영상 기법 . PET 스캔 과 유사하게, SPECT는 의료 진단 및 연구에 사용되는 비침습적 영상 기법으로 신체의 대사 및 분자 과정을 시각화하고 측정하는 데 사용됩니다. SP ECT 스캔은 소량의 방사성 추적자를 주입하는 방식으로 이루어지며, 일반적으로 사용되는 추적자에는 테크네튬-99m, 요오드-123, 탈륨-201 등이 있습니다. 추적자 방출은 SPECT 스캐너 탐지기에 의해 수집되며 ,이 탐지기는 이를 사용하여 신체 내 추적자 분포에 대한 상세한 3차원 이미지를 생성합니다

타우 :뇌의 뉴런의 안정성과 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 단백질입니다. 주로 뉴런에서 발견되며, 세포의 세포 골격의 일부인 미세소관을 안정화시킵니다 .미세소관은 세포의 형태를 유지하고 세포 내 수송을 가능하게 하며 세포 분열을 촉진하는 데 필수적입니다. 타우의 과인산화는 다양한 신경 퇴행성 질환 에서 명백하게 나타나 며,이 과정에서 비정상적으로 인산화된 분자가 미세소관에서 타우를 분리시킵니다. 이러한 분리된 타우 단백질은 응집하여 신경섬유 엉킴으로 알려진 불용성 섬유소를 형성할 수 있습니다 .타우 단백질의 응집에 의해 영향을 받는 질병을 타우병이라고 하며, 여기에는 알츠하이머병, 진행성 핵상마비(PSP), 전두측두치매 (FTD), 피질-기저변성(CBD) 등이포함됩니다 .